Nanodeeltjes:een nieuwe benadering om de diagnose en behandeling van kanker te verbeteren

Abstract

Traditionele kankertherapieën zijn bekritiseerd vanwege verschillende nadelige effecten en onvoldoende schade aan gerichte tumoren. De doorbraak van nanodeeltjes biedt een nieuwe benadering voor het upgraden van traditionele behandelingen en diagnose. In feite kunnen nanodeeltjes niet alleen de tekortkomingen van traditionele kankerdiagnose en -behandeling oplossen, maar ook gloednieuwe perspectieven en geavanceerde apparaten creëren voor tumordiagnose en -behandeling. Het meeste onderzoek naar nanodeeltjes blijft echter in vivo en in vitro, en er zijn slechts weinig klinische onderzoeken naar nanodeeltjes gerapporteerd. In deze review vatten we eerst de huidige toepassingen van nanodeeltjes bij de diagnose en behandeling van kanker samen. Daarna stellen we de uitdagingen voor die de klinische toepassingen van NP's belemmeren en bieden we haalbare oplossingen in combinatie met de bijgewerkte literatuur van de afgelopen twee jaar. Aan het einde zullen we onze mening geven over de toekomstige ontwikkelingen van NP's in de diagnose en behandeling van tumoren.

Inleiding

De incidentie en mortaliteit van tumoren blijft wereldwijd hoog. Elk jaar komen er bijna 14 miljoen nieuwe kankerpatiënten bij en overlijden 8 miljoen mensen aan kankergerelateerde ziekten [1]. In de afgelopen jaren worden traditionele tumorbehandelingen, zoals chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie, chirurgie, enz., voortdurend bekritiseerd omdat ze vastlopen en voor veel bijwerkingen en onbevredigde behandelingsresultaten. Vanwege de tekortkomingen van traditionele tumortherapieën, zijn steeds meer onderzoeken begonnen met het zoeken naar nieuwe medische methoden voor tumoren met een gericht vermogen, effectief vermogen om tumorstamcellen te doden en kleine bijwerkingen. Nieuwe tumorbehandelingsmethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, immunotherapie, gerichte therapie, fysieke ablatie, gentherapie, fotodynamische therapie (PDT) en fotothermische therapie (PTT), die een superieure werkzaamheid hebben laten zien in vergelijking met traditionele tumortherapie. De behandelmethoden hierin hebben allemaal een gemeenschappelijk kenmerk dat medewerking van de drager vereist. Hoewel virussen als drager kunnen worden gebruikt, is bevestigd dat virale vectoren insertionele mutagenese en immunogeniciteit veroorzaken [2]. Daarom is het vinden van een veiligere en effectievere vervoerder een topprioriteit geworden.

Vanwege de kleine omvang van nanodeeltjes, de bioveiligheid, het laden van geneesmiddelen en de fysieke eigenschappen die fysiotherapie kunnen helpen, worden nanodeeltjes steeds vaker gebruikt als dragers in nieuwe tumorbehandelingsmethoden. Deze door nanodeeltjes gemedieerde therapieën hebben de voordelen van multifunctioneel, minder bijwerkingen en een beter genezend effect [3]. Bovendien hebben veel medische beeldvormingstechnologieën die worden gemedieerd door nanodeeltjes ook een betere helderheid en nauwkeurigheid, wat helpt bij een nauwkeurige tumordiagnose [4]. Met de ontwikkeling van nanotechnologie en medische technologie zijn metalen en biologische materialen zoals goud, zilver, ijzer, liposomen, enz. op grote schaal toegepast bij de productie van medische nanodeeltjes (NP's) [5]. Op dit moment gebruiken veel onderzoekers die materialen op basis van hun fysieke, chemische en/of biologische eigenschappen om medicijnen, beeldvormende middelen en zelfs genen in nanodeeltjes in te bedden, waardoor het bestaande veld van tumordiagnose en -behandeling wordt uitgebreid, zoals gerichte toediening van medicijnen, verbeterde beeldvorming, cryochirurgie, PTT en PDT [6].

Daarnaast is er een fenomeen dat de meeste nanodeeltjes alleen in vivo en in vitro blijven. Er is echter een gebrek aan literatuur om de redenen samen te vatten die de klinische toepassing van NP's afschrikken. Daarom is dit artikel bedoeld om niet alleen de toepassingsstatus van nanodeeltjes op het gebied van tumordiagnose en -behandeling samen te vatten, maar ook om de factoren te vinden die de toegang van nanodeeltjes tot klinische toepassingen belemmeren en om haalbare oplossingen voor te stellen.

Voorbereiding en karakterisering van medisch functionele nanodeeltjes

Nanodeeltjes die gewoonlijk in de geneeskunde worden gebruikt, kunnen worden onderverdeeld in drie typen:metalen nanodeeltjes, niet-metalen nanodeeltjes en samengestelde nanodeeltjes volgens hun samenstellende materialen en functies, en hun fysische en chemische eigenschappen worden beïnvloed door parameters zoals grootte en vorm. Daarom is het, gezien de functionele vereisten van nanodeeltjes in verschillende toepassingsrichtingen, erg belangrijk om een geschikt bereidingsproces te kiezen. Alle bereidingsmethoden van nanodeeltjes kunnen worden ingedeeld in twee methoden:bottom-up benaderingen en top-down benaderingen. De bottom-up benadering is in wezen door middel van basiseenheden (atomen, moleculen en zelfs kleinere deeltjes kunnen worden gebruikt als basis voor het samenstellen van de vereiste nanostructuren) die op elkaar worden gestapeld om nanodeeltjes te vormen, terwijl de top-down benadering in wezen een geheel vast materiaal is begint te ontleden in nanodeeltjes [7]. Tabel 1 geeft enkele voorbeelden van het bereiden van medische nanodeeltjes.

Van de drie soorten nanodeeltjes die gewoonlijk in de geneeskunde worden gebruikt, worden metalen nanodeeltjes het meest gebruikt. Metalen nanodeeltjesmaterialen omvatten metalen en metaaloxiden. Het meest gebruikte bereidingsproces voor metalen nanodeeltjes is het sol-gel (Sol-Gel) proces, voorgesteld door de Japanse wetenschapper Sugimoto et al. in de jaren negentig, die vaak wordt gebruikt om monodisperse metaaloxidedeeltjes in vloeibare fase te bereiden. De sol-gel methode is een bottom-up voorbereidingsproces. Het belangrijkste principe van deze methode voor het bereiden van metalen nanodeeltjes is om een uniform gedispergeerde sol van metaalionen te vormen door middel van chemische en fysische middelen en vervolgens een gel te vormen door middel van een redoxreactie. De metalen nanodeeltjes die in de gel worden gegenereerd, kunnen gecontroleerd kiemen, groeien en afzetten. Zolang de monodispersiteit van het metaalcolloïde dat in het experiment wordt gebruikt, de concentratieverhouding van de metaalionen en het oxidatie-/reductiemiddel worden gecontroleerd, kan de grootte van de gesynthetiseerde metaalnanodeeltjes worden gecontroleerd. Afbeelding 1 is het schematische diagram van de sol-gel-methode.

Schematisch diagram van de sol–gel methode

Veelgebruikte bottom-up methoden voor het bereiden van metalen nanodeeltjes zijn onder meer co-precipitatie, hydrothermische benadering en fotochemische methode. De co-depositiemethode is een proces van kiemvorming, groei en aggregatie tegelijkertijd in een vloeibare omgeving. Wanneer de oplossing oververzadigd is, worden een groot aantal onoplosbare producten van kleine deeltjes verkregen [15]. De hydrothermische methode is een proces dat wordt uitgevoerd in een vloeibare omgeving om de morfologie van de resulterende nanodeeltjes te regelen door de dampdruk te regelen die op het materiaal in de oplossing wordt uitgeoefend. Daarnaast zijn er enkele top-down methoden voor het bereiden van metalen nanodeeltjes, zoals elektrische draadexplosie en kogelfrezen. Het principe van elektrische draadexplosie is dat tijdens het proces van elektrische explosie de metaalatomen worden verdampt en snel worden afgekoeld in de elektrolyt om oxide-nanodeeltjes te vormen. Door de elektrolytsamenstelling en stroomintensiteit te regelen, kunnen fijnere en uniforme nanodeeltjes worden gecontroleerd. Kogelfrezen is een methode voor het snel en op grote schaal produceren van nanodeeltjes met regelbare grootte met behulp van bewerkingstools zoals het frezen van planetaire tandwielen door de juiste maaltijd en gerelateerde procesparameters van de apparatuur te selecteren. Naast metalen nanodeeltjes is deze bereidingswijze ook toepasbaar op andere soorten nanodeeltjes.

Het tweede veel voorkomende type zijn niet-metalen nanodeeltjes. Niet-metalen nanodeeltjes die vaak in de geneeskunde worden gebruikt, zijn onder meer polymere nanodeeltjes, van biomoleculen afgeleide NP's, op koolstof gebaseerde NP's en silica-nanodeeltjes [16,17,18]. Onder hen zijn nanodeeltjes van silica het meest representatief. Het oppervlak van silica heeft overvloedige hydroxylgroepen, wat de binding van sondes of fluorescerende groepen op het oppervlak vergemakkelijkt en daarom een flexibelere functionaliteit heeft. De veelgebruikte synthesemethoden van silica-nanodeeltjes zijn de sol-gel-methode en de Stöber-methode [19, 20]. De klassieke Stöber-methode is de eenvoudige en efficiënte bereiding van silica-nanodeeltjes door hydrolyse en condensatie van silicaat onder alkalische omstandigheden.

Met de ontwikkeling van nanotechnologie zijn composiet nanodeeltjes ontwikkeld vanwege hun superieure functionele compatibiliteit. Metalen nanodeeltjes hebben veel eigenschappen die niet-metalen nanodeeltjes niet hebben, zoals plasmonresonantie-effect (SPR), beheersbaarheid in een magnetisch veld, enz., maar metaaldeeltjes zijn moeilijk effectief af te breken in het lichaam en overmatig gebruik heeft bepaalde toxiciteit naar cellen [21]. Daarom kan het combineren van nanodeeltjes van verschillende materialen tot composiet nanodeeltjes via verschillende bereidingsmethoden functionele uitbreiding bereiken. Wei et al. bereidde gouden nanostaafjes (Au NR's) en voerde vervolgens oppervlakte-geïnitieerde atoomoverdrachtsradicaalpolymerisatie (SI-ATRP) van N-isopropylacrylamide (NIPAAM) op Au NR's uit om nanohybriden met een bijna-infraroodrespons te synthetiseren [22]. Dit composiet nanodeeltje dat metaal- en polymeermaterialen combineert, heeft zowel fotothermische als bijna-infraroodlicht-corresponderende mogelijkheden voor medicijnafgifte. De omhullende hydrogelschaal zorgt ervoor dat dit nanodeeltje een betere biocompatibiliteit heeft dan enkele Au-nanodeeltjes. Prakash synthetiseerde samengestelde NP's met Au als de kern en SiO₂ als de schaal door de verbeterde Stöber-methode. De inerte schil van de kern-schil nanodeeltjes is gunstig voor het verminderen van de toxiciteit van metaaldeeltjes en het verbeteren van de materiaalstabiliteit en het geneesmiddeldragend vermogen van de oorspronkelijke enkelvoudige metalen NP's [23].

Naast de traditionele bereidingsmethoden van nanodeeltjes die hierboven zijn genoemd, zijn met de ontwikkeling van de nanotechnologiewetenschap nieuwe vereisten voor ecologische en milieubescherming naar voren gebracht, dus zijn er nieuwe milieuvriendelijke synthesemethoden voor nanodeeltjes ontstaan [24]. Voor het eerst hebben Hajar et al. gebruikte Stevia rebaudiana als biologisch reductiemiddel om met succes ZnS-nanodeeltjes te synthetiseren met een deeltjesgrootte van 1 tot 40 nm. De op deze manier gesynthetiseerde ZnS-nanodeeltjes hebben een goede biocompatibiliteit [25]. Volgens de principes van groene chemie, Miri et al. gebruikte P. farcta (een plant die behoort tot Leguminosae) extract om CeO₂ snel te synthetiseren NP's met een deeltjesgrootte van ongeveer 30 nm. Dit soort nanodeeltjes heeft een goede biocompatibiliteit [26].

Nanodeeltjes voor medische beeldvorming

Medische beeldvorming speelt een belangrijke rol bij de diagnose en behandeling van tumoren. Veel nanodeeltjes, zoals ijzeroxide NP's, hebben optische, magnetische, akoestische en structurele eigenschappen die de beeldvorming kunnen verbeteren (Fig. 2). Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat het introduceren van NP's in doelweefsels het beeldcontrast kan verbeteren en betere beeldgeleiding kan bieden voor tumorchirurgie en diagnose [27]. Bij cryochirurgie kunnen NP's bijvoorbeeld de beeldkwaliteit van de tumor en de randen van de ijsbal verbeteren, wat helpt om de ijsballen nauwkeurig te bedekken en het therapeutische effect te verbeteren [28]. Bovendien zijn de meeste nanodeeltjes die bij beeldvorming worden gebruikt, gemaakt van metaal. Volgens het verschil van verschillende beeldvormingsprincipes, zullen nanodeeltjes ook van verschillende metalen materialen worden gemaakt. Tabel 2 somt enkele recente voorbeelden op van NP's gemaakt door verschillende materialen voor medische beeldvorming.

Schematische weergave van verbeterde beeldvorming van NP's

Optische coherentietomografie (OCT) is een niet-invasieve, micron-niveau resolutie en biomedische beeldvormingstechnologie. OCT is nuttig bij realtime diagnose en chirurgische begeleiding. OCT kan echter geen inelastisch verstrooid licht detecteren omdat dit licht niet coherent is in het invallende veld [35]. Onlangs hebben veel onderzoeken aangetoond dat de bewegingstoestand van NP's de amplitude van LGO kan veranderen, wat dit probleem kan oplossen. Interferentie met de beweging van NP's door het magnetische veld kan lokale veranderingen in lichtverstrooiing veroorzaken. Sommige studies hebben aangetoond dat het plaatsen van magnetische NP's in een magnetisch veld om de beweging ervan te regelen de optische verstrooiing in het gebied kan veranderen, zodat het oorspronkelijk onsamenhangende inelastische verstrooide licht kan worden gedetecteerd. Deze nieuwe beeldvormingsmethode is magnetomotive optische coherentietomografie (MMOCT) [36].

MRI is een van de meest effectieve niet-invasieve tumordetectietechnologieën. Desalniettemin beïnvloedt het ontbreken van MRI-signaalvergelijking tussen biologische achtergrond en kankerweefsel vaak de klinische tumordiagnose [37]. MRI is een scanning imaging-methode die de magnetisatie van waterstofmoleculen in watermoleculen meet. Elke anatomische structuur geeft een ander beeld, omdat de protonen van elk weefsel verschillende veranderingen in magnetisatie veroorzaken. De zichtbaarheid van afbeeldingen kan worden verbeterd door meer contrastmiddelen toe te passen [38, 39]. Het tumorgerelateerde EPR-effect dat op grote schaal wordt gebruikt bij de vroege detectie van tumoren, produceert een groot contrastverhogend vermogen voor magnetische NP's [40]. IJzeroxide magnetische NP's (IONP's), die momenteel de meest voorkomende MRI-nanoprobe-contrastmiddelen zijn, hebben bepaalde celtargeting [41]. Studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat IONP's gezonde lever-Kupffer-cellen kunnen binnendringen tijdens de diagnose van leverkanker door middel van MRI, maar zullen worden uitgesloten van kankercellen, wat resulteert in gezond weefsel met een laag signaal en tumorweefsel met een hoog signaal [42]. Op basis van recente studies kunnen goede deeltjesoppervlakmodificatie en geschikte tumorspecifieke bio-oligomeerinbedding van NP's NP's beter in tumoren fixeren om duidelijkere beeldvormingsresultaten te bereiken en kunnen ze zelfs worden gebruikt voor vroege beeldvorming van microtumoren. Studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat AuNP's die gericht zijn op humaan transferrine het beeldvormende effect van hersentumoren aanzienlijk kunnen verbeteren [43]. Gao et al. uitgerust met anti-epidermale groeifactorreceptor monoklonaal antilichaam (mAb) op basis van paramagnetische NPs-sondes om beeldvorming van kleine tumoren te bereiken [44].

Nanodeeltjes voor gerichte medicijnafgifte

Hoewel chemotherapeutische medicijnen nu de meest gebruikte behandeling voor tumoren zijn, hebben ze nog steeds het probleem van slechte doelverrijking in kwaadaardige tumorgebieden en overaccumulatie in gezond weefsel [45]. Dit kan leiden tot remming van cellen die krachtig delen, zoals beenmerg, haarzakjes, gastro-intestinale cellen en lymfocyten, wat kan leiden tot bijwerkingen zoals beenmergsuppressie, mucositis, haaruitval en zelfs de dood [46]. Gerichte medicijnafgifte die verwijst naar actieve differentiatie tussen normale cellen en kankercellen voor medicijnafgifte heeft een betere werkzaamheid en minder bijwerkingen dan de conventionele behandeling [45]. Veel onderzoeken hebben bevestigd dat NP's chemotherapeutische geneesmiddelen op tumorcellen kunnen richten door middel van actieve of passieve targeting [47]. Bovendien hebben veel experimenten aangetoond dat NP's ook een belangrijke rol spelen bij de gerichte afgifte van immuungeneesmiddelen [48].

Zoals weergegeven in Fig. 3, is passieve targeting vaak afhankelijk van enkele pathofysiologische kenmerken van tumorweefsel, waaronder abnormale bloedvaten, temperatuur, pH en oppervlaktelading van tumorcellen [49]. Bijvoorbeeld vanwege het verbeterde permeabiliteits- en retentie-effect (EPR ) van bloedvaten in het tumorweefsel, kunnen NP's met een diameter van ongeveer 400 nm passief worden overgebracht naar het tumorweefsel [50]. Er zijn echter veel beperkingen aan de benadering van passieve targeting in termen van fysisch-chemische eigenschappen van NP's, zoals diameter, oppervlaktelading, molecuulgewicht, hydrofobiciteit of hydrofiliciteit. Bovendien presteert de passieve targetingtechniek ondermaats in de efficiëntie van de geneesmiddeldiffusie en vertoont het onvoldoende EPR-effect in tumorcellen [51]. Vanwege de tekortkomingen van passieve targeting is de afgelopen jaren het meeste onderzoek naar de NP's voor medicijnafgifte verschoven naar actieve targeting (ligandtargeting). Tabel 3 belicht enkele recente voorbeelden van NP's die worden gebruikt bij de toediening van medicijnen.

Schematische weergave van passieve targeting van NP's

Actieve targeting (ligand targeting) NP's dragen vaak enkele liganden van tumorspecifieke biomarkers [61]. Zoals getoond in Fig. 4 wanneer het ligand contact maakt met de receptor op het tumoroppervlak, kunnen NP's door de tumorcellen worden geïnternaliseerd via receptor-gemedieerde endocytose, en de medicijnen kunnen worden vrijgegeven vanwege de zure pH en specifieke enzymen in de intracellulaire omgeving [ 62]. Wat betreft het richten op liganden, worden foliumzuur, transferrine, epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en glycoproteïne over het algemeen gebruikt in huidig onderzoek [62]. Bijvoorbeeld Sandoval et al. significante geneesmiddelverrijking en duidelijke werkzaamheid waargenomen bij de behandeling van muizen met borstkanker via EGFR-gerichte stearyl-NP's uitgerust met gemcitabine [63]. Pandey et al. ontdekte dat op foliumzuur gerichte gouden NP's die berberinehydrochloride (BHC) dragen, effectief medicijnen kunnen leveren aan menselijke baarmoederhalskankercellen die folaatreceptor tot expressie brengen [64].

Schematische weergave van actieve targeting van NP's

In de afgelopen jaren is, vergeleken met chemotherapiemedicijnen, korte interfererende RNA (siRNA)-gemedieerde gene silencing-therapie beschouwd als een nieuw vooruitzicht voor tumorbehandeling [64]. Hoewel virussen kunnen worden gebruikt als afgiftevehikels voor siRNA, is bevestigd dat virale vectoren insertionele mutagenese en immunogeniciteit veroorzaken [65]. Daarentegen is gemeld dat selenium-NP's een groot potentieel hebben als siRNA-dragers, omdat het sporenelement selenium zelf het optreden van tumoren kan verminderen, de toxiciteit van geneesmiddelen kan verlagen en de immuunfunctie kan reguleren [66]. Bovendien kan het oppervlak van selenium-NP's verschillende tumorgerichte eenheden (zoals folaat, hyaluronzuur en RGD-peptide) laden om het vermogen tot tumortargeting te verbeteren [67]. Xia et al. rapporteerde dat selenium-NP's (RGDfC-Se@siRNA) die het doelwit zijn van RGDfC-peptide een uitstekend vermogen hebben om zich te richten op HeLa-baarmoederhalskanker [60]. Ondertussen, omdat RGDfC specifiek kan combineren met α_v β₃ integrine dat in hoge mate tot expressie wordt gebracht door een verscheidenheid aan tumorcellen, kunnen RGDfC-Se@siRNA NP's worden hergebruikt voor gerichte medicijnafgifte voor een verscheidenheid aan tumoren [68]. In termen van structuur kunnen RGDfC-SeNP's met positieve lading negatief geladen siRNA stevig verpakken door hun elektrostatische interactie [69]. Door middel van dierproeven tonen RGDfC-Se@siRNA NP's het vermogen om efficiënt tumorcellen binnen te dringen via clathrine-geassocieerde endocytose. In tumorcellen kan het snel siRNA afgeven en gerelateerde genen efficiënt tot zwijgen brengen en het genereren van reactieve zuurstofsoorten (ROS) bevorderen om de proliferatie van tumorcellen te remmen en apoptose van tumorcellen te bevorderen [69]. Bovendien hebben meerdere SeNP's een uitstekende biologische veiligheid aangetoond en hebben ze geen duidelijke toxische schade aan lever, nier, hart, long, milt en andere belangrijke organen van muizen [60, 70, 71].

Op dit moment, hoewel er veel NP's worden gebruikt bij gerichte medicijnafgifte, bevinden de meeste toepassingen zich nog steeds in het stadium van cel- of dierproeven, en ontbreekt het aan krachtige klinische toepassingsondersteuning. Bovendien worden veel NP's intratumoraal toegediend, wat de reikwijdte van NP's die van toepassing zijn op tumoren beperkt en speciale NP's-hulpmiddelen voor medicijntoediening en andere methoden voor medicijntoediening ontbeert.

Daarom kan het onderzoeken van een betere manier om NP's toe te dienen een richting zijn voor toekomstig onderzoek naar gerichte NP's voor medicijnafgifte. Volgens de bestaande academische tijdschriften kan vasculaire interventionele toediening een haalbare manier zijn. In de veronderstelling, lokaliseer eerst de positie van het tumorvoedende bloedvat met behulp van beeldvorming en gebruik vervolgens een voerdraad om NP's rechtstreeks in het tumorvoedende bloedvat te brengen en de beweging van de NP's in een klein bereik te regelen door toepassing van tegelijkertijd een magnetisch veld. Daarom kunnen NP's op de juiste positie worden gefixeerd zonder te worden beïnvloed door de bloedstroom in het vat. Anders hebben NP's die zijn gericht op medicijnafgifte slechts bepaalde beperkingen. Het richten op NP's zal de systemische distributie van chemotherapeutische geneesmiddelen beïnvloeden en het effect van chemotherapie op vrije tumorcellen en micrometastasen verminderen. Als ze zijn uitgerust met gerichte medicijnen, wordt het gerichte effect meestal versterkt, terwijl de verbetering niet duidelijk is op basis van de bestaande onderzoeken. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat antitumormiddelen alle tumorstamcellen vanzelf elimineren. Niettemin is fysiotherapie op basis van de fysieke kenmerken van NP's meestal effectiever tegen de tumorstamcellen. Daarom zijn multifunctionele NP's die zich richten op medicijndragers in de toekomst meestal aan te raden, zoals cryochirurgie, fotothermische therapie (PTT) en fotodynamische therapie (PDT) enz., om multifunctionele NP's voor tumorbehandeling te vormen.

Nanodeeltjes voor cryochirurgie

Cryochirurgie, de techniek om tumorweefsel te vernietigen door bevriezing, heeft de voordelen van lage invasiviteit, lage kosten, minder intraoperatieve bloedingen en minder postoperatieve complicaties, maar er zijn nog steeds nadelen zoals onvoldoende bevriezingsefficiëntie en bevriezingsschade aan omringende weefsels [28]. Hoewel beschermende middelen zoals antivries-eiwit (AFP-1) zijn gebruikt om koude ablatie te ondersteunen, is het effect nog steeds niet ideaal [72]. Met de ontwikkeling van nanotechnologie werd het concept van nano-cryochirurgie voorgesteld. Het basismechanisme van nano-cryochirurgie is het introduceren van NP's met specifieke fysische of chemische eigenschappen in tumorweefsels. Door gebruik te maken van de eigenschappen van NP's kan niet alleen de efficiëntie en effectiviteit van bevriezing worden verbeterd, maar kunnen ook de afstandsaanpassing en de richting van ijsbalvorming worden gecontroleerd. De nano-cryochirurgie is dus in staat tumorweefsel te doden en te voorkomen dat omringend gezond weefsel tegelijkertijd wordt ingevroren [73]. De voordelen van nano-cryochirurgie zijn weergegeven in figuur 5.

Schematische weergave van NP's voor cryochirurgie. een NP's beschermen gezondheidscellen tijdens cryochirurgie. b NP's versterken de bevriezingsschade en regelen de bevriezingsdekking. c Met behulp van NP's is er meer ijs gevormd

Bij cryochirurgie is intracellulaire ijsvorming de sleutel tot tumorcelbeschadiging. Ondertussen bewijst onderzoek dat NP's effectief intracellulaire ijsvorming kunnen induceren [28]. NP's als externe deeltjes kunnen heterogene nucleatie induceren. Studies hebben aangetoond dat weefsels verrijkt met NP's sneller bevriezen dan conventionele weefsels en meer vatbaar zijn voor heterogene kiemvorming. Onder dezelfde vriesomstandigheden is ijsvorming van weefsel met NP's gemakkelijker, wat aangeeft dat NP's de snelheid en waarschijnlijkheid van ijsvorming in cellen aanzienlijk kunnen verhogen, wat tumorcellen effectiever kan doden [74]. Bovendien zullen NP's met metaaloxide de thermische geleidbaarheid in tumorweefsel aanzienlijk verbeteren. Liu en Deng vergeleken bijvoorbeeld de temperatuurresponscurve van varkensweefsels met en zonder NP's. Ze ontdekten dat de weefsels die NP's bevatten snel afkoelden en dat de laagste temperatuur 115 kon bereiken, wat veel lager was dan die van de controlegroep zonder NP's.

Omdat tumoren meestal onregelmatig van vorm zijn, hebben de ijskristallen die door traditionele cryochirurgie worden geproduceerd de neiging niet al het tumorweefsel te bedekken. In vergelijking met traditionele cryochirurgie kan de nano-cryochirurgie het probleem gemakkelijk aanpakken. Omdat NP's in de intracellulaire vloeistof kunnen doordringen en goede fysische eigenschappen hebben, zoals thermische geleidbaarheid, is het mogelijk om de groeirichting en richting van de ijsbal te regelen door de verdeling van NP's [73].

Bij cryochirurgie is het mogelijk dat onvoldoende bevriezing tumorweefsel niet volledig vernietigt, en overmatig bevriezen kan aangrenzend gezond weefsel beschadigen. Vooral wanneer de tumor in nauw contact staat met kwetsbare organen, de locatie diep is of de vorm onregelmatig is, kan de schade aan het gezonde weefsel bijzonder ernstig zijn. In de afgelopen jaren hebben faseovergangsmaterialen (PCM's) gemaakt van NP's een uitstekend beschermend potentieel voor omringende gezonde weefsels tijdens cryochirurgie [75]. Bijvoorbeeld, Lv et al. micro-ingekapselde NP's met faseverandering met grote latente warmte en lage thermische geleidbaarheid door liposomen, en vóór cryochirurgie, injecteerden micro-ingekapselde NP's met faseverandering in gezonde weefsels rond de tumor en ontdekten dat schade bij lage temperatuur aan gezond weefsel werd vermeden [76].

Hoewel NP's op grote schaal zijn gebruikt in cryochirurgie, zijn er nog steeds een aantal tekortkomingen. Ten eerste is het nog steeds niet in staat om NP's in vitro te controleren, wat resulteert in een ongelijke verdeling van NP's in tumorweefsel en een onbevredigende verwachte functie. Ten tweede, hoewel er een verscheidenheid aan magnetische nanodeeltjes is, is het daadwerkelijke effect van in vitro magnetische veldcontrole NP's nog steeds niet ideaal. Bovendien is de nano-cryochirurgie een gebrek aan klinisch experimenteel onderzoek en bevinden veel NP's zich nog in het laboratoriumstadium.

De toepassing van NP's bij koude ablatie kan in het algemeen worden onderverdeeld in twee typen:synergetisch effect en beschermend effect, die verschillen in termen van de ontwerpvereisten van NP's en de distributie in vivo. In de toekomst kan nano-cryochirurgie worden ondersteund door een verscheidenheid aan NP's, namelijk synergetische NP's worden in de tumor verdeeld, terwijl beschermende NP's rond de tumor worden verdeeld. Bovendien kunnen veel apparaten voor nano-positionering, zoals door een punctie ontworpen 3D-geprinte coplanaire sjabloon (3DPCT) die momenteel wordt gebruikt voor tumorpositionering vóór implantatie van radioactieve deeltjes, worden gebruikt in cryochirurgie. Voorafgaand aan de cryochirurgie kunnen beschermende NP's worden doorboord en rond de tumor worden geïnjecteerd om het omliggende gezonde weefsel te beschermen door 3D-printen van coplanaire sjabloon (3DPCT) en CT-begeleiding. De NP's kunnen de ijsballen van de cryochirurgie helpen om de onregelmatige rand van de tumor te bedekken. Vervolgens zullen synergetische NP's in het tumorweefsel worden geïntroduceerd via de vooraf ingestelde punctie op de ablatieplaats of vasculaire interventie om koude ablatie uit te voeren. Deze nano-cryochirurgietechniek kan niet alleen de moeilijkheden van koude-ablatie van onregelmatige tumoren overwinnen, maar ook het effect van koude-ablatie vergroten en de schade aan gezond weefsel verminderen. Deze methode kan de toekomstige onderzoeksrichting van nano-cryochirurgie worden. Tabel 4 belicht enkele recente voorbeelden van NP's die worden gebruikt bij cryochirurgie.

Nanodeeltjes voor PTT en PDT

Op dit moment hebben fotothermische therapie (PTT) en fotodynamische therapie (PDT) op basis van nanodeeltjes (NP's) de voordelen aangetoond van een sterke werkzaamheid, kleine invasie en milde bijwerkingen tijdens tumorbehandeling (Fig. 6) [80]. Naast het direct doden van tumorcellen, kunnen fragmenten van dode tumorcellen geproduceerd door PDT- en PTT-behandeling worden gebruikt als potentiële antigenen om een continue immuunrespons teweeg te brengen, fotothermische en fotodynamische immunotherapie genoemd [81]. Nanodeeltjes ontworpen op basis van het PTT-behandelingsconcept zijn een nieuw type licht-naar-warmte-conversie nanomaterialen, die lichtenergie kunnen omzetten in warmte-energie om kankercellen te doden. Vergeleken met traditionele fotothermische conversiematerialen hebben nanodeeltjes veel voordelen. Ten eerste kunnen NP's het effect van tumorgerichte aggregatie bereiken door middel van modificatie van het deeltjesoppervlak, wat bijdraagt aan een hoger verrijkingsvermogen van doeltumor [82, 83]. Ten tweede hebben nanodeeltjes betere beeldvormingsmogelijkheden dan traditionele fotothermische materialen, die nauwkeurig kunnen worden gepositioneerd door CT, MRI en fotoakoestische beeldvorming [84, 85]. Gerichte nanodeeltjes gesynthetiseerd door Pan et al. kan PTT uitvoeren onder 0,2 W/cm² NIR om apoptose van tumorcellen te induceren door het nucleaire DNA van de tumorcel te vernietigen en het DNA-herstelproces te remmen [86]. Tabel 5 geeft enkele recente voorbeelden van NP's die worden gebruikt in PDT en PTT.

Schematische illustratie van NPs-gemedieerde PDT en PTT. een NP's bevorderen de aanmaak van reactieve zuurstof. b NP's versterken tumorschade tijdens PTT

Bovendien hebben sommige onderzoeken aangetoond dat door nanodeeltjes gemedieerde PTT tumor multidrug-resistentie (MDR) kan omkeren. Over het algemeen wordt aangenomen dat de overexpressie van medicijntransporters, multidrug-resistentie-geassocieerd eiwit 1 (MRP1) en p-glycoproteïne (p-gp) MDR veroorzaken in verschillende tumoren [95]. Bijvoorbeeld, multifunctionele door licht getriggerde nanodeeltjes ontworpen door Li et al. kan de expressie van MRP1 in PTT remmen, wat bijgevolg de geneesmiddelresistentie van A549R-cellen omkeert [96]. Wang et al. rapporteerde dat zowel gouden nanodeeltjes als op koolstof gebaseerde nanodeeltjes DOX-resistentie kunnen overwinnen door de expressie van hitteschokfactor-trimeer in PTT te bevorderen, waardoor de vorming van p-gp wordt geremd [97, 98]. Bovendien kan door nanodeeltjes gemedieerde PTT ook de effectiviteit van chemotherapie verhogen door de integriteit van tumorcelmembranen te vernietigen [99].

PDT is a treatment that uses the selective retention of photosensitizing substances (PSs) in tumor tissue under the activation of specific wavelength excitation light and the presence of molecular oxygen to produce singlet oxygen and other reactive oxygen species, which leads to tumor cell apoptosis and necrosis [100]. However, traditional PS has poor tumor targeting, poor solubility, and instability, which is vulnerable to the internal environment [100]. Nanoparticle carriers modified by targeted molecules can not only improve the stability and biocompatibility of PS but also deliver PS to target cells, which improves the efficacy and reduces adverse effects [100]. Additionally, some common nanomaterials, like gold nanorods, have excellent PTT effects themselves. For example, Vankayala et al. found that the exposure of gold nanorods to near infra-red light (915 nm) were able to efficiently induce the generation of singlet oxygen [100].

In recent years, the role of up-conversion (UC) nanoparticles in PDT has attracted much attention. The NPs can convert long-wavelength light excitation into multiple short wavelengths, which enables the UC to replace the traditional ps-dependent short-wavelength excitation light with the near-infrared light with strong tissue penetration ability [101]. For example, Li et al. developed dual-band luminescent lanthanide nanoparticles as a PS carrier. This UC nanoparticles rely on the excitation light wavelength of 808 nm to achieve image-guided PDT without affecting imaging signals [102].

Since most photosensitive materials utilized in the phototherapy are metals, the biocompatibility of NPs designed for inorganic nanomaterials like metal ions still needs to be improved.

NPs-mediated phototherapy is now credited for not only the effectiveness against tumor but also the potential for spare internal space of nanoparticles since the therapy only utilizes the physical properties of NPs skeleton. Therefore, NPs are often multifunctioned by PDT and PTT. In the future, such NPs may be designed as dedicated NPs for tumor stem cells that are not sensitive to chemotherapy. Tumor stem cells are dormant for a long time and have a variety of drug-resistant molecules, so it is difficult to kill them by conventional treatments like chemotherapy, whereas the light therapy is more effective by killing the tumor stem cells physically. In the future, nanophysical therapy may be used with many other techniques, such as the multifunctional NPs for photothermal therapy after cryosurgery. Multifunctional NPs mediated therapy can give full play to its characteristics of low side effects, strong local lethality, and tumor stem cell killing. In addition, because nano-physiotherapy has a local killing effect and can effectively kill tumor stem cells, it may become a treatment method for small metastases.

Nanoparticles for Radiotherapy

Radiotherapy (RT) is a tumor treatment technique that kills local cells by ionizing radiation generated by rays and is currently an effective treatment for many primary and metastatic solid tumors [103]. Experiments prove that radiotherapy can effectively kill tumor stem cells [104].However, how to further improve the efficacy of radiotherapy is still a serious challenge. In recent years, nanoparticles in the field of radiotherapy have demonstrated strong radiosensitization capabilities, tumor-targeted delivery capabilities of radiosensitizing drugs, and imaging guidance enhancement capabilities [105]. At present, the most popular nanoparticles are made by high Z (atomic number) metal materials, which are featured by chemical inertness and strong radiation absorption capacity. They produce various reactions such as photoelectric effect and Compton effect after absorbing radiation, thereby releasing a variety of particles such as optoelectronics, Compton electrons, and Auger electrons. These electrons react with organic molecules or water in tumor cells to generate a large number of free radicals, leading to synergistic chemotherapy [106]. Common chemotherapy-sensitized NPs are currentlycategorized as precious metals, iron oxides, and semiconductors in terms of materials.

Precious metals NPs are made of high atomic number metal materials such as gold, silver, gadolinium, hafnium, platinum, bismuth, etc. [107]. Among them, gold nanoparticles have become the most popular NPs due to their good biocompatibility, chemical stability, and relatively strong photoelectric absorption coefficient [108]. In 2000, Herold et al. discovered the chemosensitizing ability of gold nanoparticles in kilovoltage X-rays. Nowadays, the specific mechanism of chemosensitization of gold nanoparticles is not yet clear, and the mainstream view believes that it depends on the photoelectric absorption capacity of high atomic number [109]. In addition to this, there are studies suggesting that the presence of gold nanoparticles improve the chemical sensitization of DNA to radiation, which increases the DNA damage induced by ionizing radiation (IR). At the same time, gold NPs can catalyze the mechanism of radiotherapy sensitization such as free radical production [105]. For instance, Liu found that AuNPs could significantly increase the production of hydroxyl radicals as well as the killing effect of x-rays and fast carbon ions on cells [110]. The hypothesis of the chemotherapy sensitization mechanism of other precious metals is similar to that of gold nanoparticles. Particularly, platinum NPs have an anti-tumor effect due to the inherent nature. Consequently, platinum NPs are expected to play the role of chemotherapy and radiotherapy simultaneously. However, the number of relevant research reports is insufficient, and the sensitizing effect of platinum NPs is also questionable. For example, Charest et al. reported that liposomal formulation of cisplatin was able to increase the uptake of platinum by tumor cells, and could enhance the killing of F98 glioma cells by γ-rays at the same time [111]. On the contrary, Jawaid et al. reported that platinum NPs would reduce the generation of reactive oxygen species (ROS) and the efficacy of radiotherapy during chemotherapy [112].

Iron oxide nanoparticles (IONs), especially the superparamagnetic magnet Fe₃ O₄ , have shown great potential in image-guided tumor radiotherapy because they are capable of enhancing the dose of radiotherapy and MRI imaging, whereas its sensitization mechanism is not clear yet. Its sensitization mechanism is not yet clear. Some studies believe that iron oxide NPs mainly catalyze the generation of ROS through Fenton's reaction and Haber–Weiss reaction. Then the highly reactive ROS will kill tumors [112,113,115]. Other studies propose that the mechanism depends on the radiation sensitization and synergistic effects of magnetic nanoparticles. As Khoei reported, iron oxide NPs can improve the radiosensitization of prostate cancer cells in vitro [116]. Huang et al. pointed out that cross-linked dextran-coated IONs (CLIONs) could be internalized by HeLa cells and EMT-6 mouse breast cancer cells, which enhances radiation therapy [117]. Although the synergistic effect of iron oxide NPs is obvious, its biological safety still needs to be improved. Many studies have proved that the biocompatibility and chemical stability of iron oxide NPs are questionable, and it has certain toxicity [118].

Semiconductor NPs like silica NPs have also been found to have a synergistic effect on radiotherapy. Zhang et al. used flow cytometry analysis and MTT experiments to find that mesoporous silica NPs can effectively enhance the radiotherapy of glioblastoma [119]. Hij et al. reported the mechanism of radioactive enhancement of silica NPs. He found that under X-ray irradiation, silica nanoparticles could produce fine hydroxyl radicals, which can effectively kill tumor cells [120].

At present, although many experiments have confirmed that NPs were able to sensitize radiotherapy, the specific mechanism of sensitization is still unclear, which hinders the development of new sensitized NPs. There are some doctrines like sensitizing chemotherapy that promotes free radical production. Nevertheless, there is a lack of a quantitative relationship among the amount of free radical production, radiation intensity, and physical data of nanoparticles. In addition, most sensitized NPs are made of high atomic number metals. These metals have many disadvantages in human body such as difficulty in self-metabolism and biodegrading. Meanwhile, long-term accumulation of the metals will produce toxicity, which limits the safe use of radiosensitized NPs. Moreover, compared with the radiotherapy sensitization NPs, fewer studies focused on NPs which can prevent the adverse reactions of radiotherapy and protect healthy tissues. The research on radiotherapy protective NPs is short in quantities.

In the future, searching for NPs material that can be metabolized by the kidney, biometabolized, biocompatible, stable in physicochemical properties, and inherently less toxic, or looking for surface modification that can help the body metabolize NPs may become a research direction for sensitized NPs. Moreover, although there have been many NPs studies on multi-function, namely simultaneous sensitization of radiotherapy and chemotherapy, there are still many potentials in this field, which are worthy of focus in the future. The development of protective NPs that can protect normal tissues around radiotherapy and alleviate poor defense against radiotherapy may also become a research direction.

Conclusie

The poor curative effect, inefficient targeting ability, various side effects, and potential biological risk are some of the unfavorable attributes of conventional cancer therapy and diagnosis. In recent years, advanced nanotechnology and molecular cell biology have promoted the applications of NPs in cancer field. Not only metal NPs, but also many lipid, nucleic acid and silicon NPs showed evident outperformance in cancer diagnosis and treatment.. Moreover, new generation of NPs is no longer limited to solo but multiple functions. For example, gold-coated poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) NPs equipped with PD-1 blockers which were designed by Luo et al. can not only target drug delivery but also mediate PTT therapy [121]. (Pd @ Au) / Fe3O4 Spirulina NPs with doxorubicin created by Wang et al. demonstrated the functions of photothermal therapy, delivery of chemotherapy drugs, and magnetic field control in cell experiments [122]. Multifunctional nanoparticles will become the trend of future research.

At present, we find that most of the nanoparticles only stay in vivo and in vitro stage. According to this review, we think the following reasons hinder the clinical application of NPs.

(ik)
Lack of injection routes and methods

Most NPs are injected into body via puncture or intravenous injection. Therefore, the blood flow will take away NPs, making NPs difficult to stay in the target area for a long time, which leads to just few NPs that can be uptaked by tumor cells. Low-concentration drugs cannot produce the expected therapeutic effect, and low-concentration NPs also affect the physical killing effects of PDT, PTT, cryosurgery, and radiotherapy. In our opinion, magnetic NPs platform may be a solution. There have been many in vitro and in vivo experiments that have proved the feasibility of using the three-dimensional magnetic field to control the movement of NPs against blood flow [122,123,125]. However, how to solve the interference of the human body to the magnetic field, how to solve the impact of blood cells colliding with NPs, and how to control a large number of NPs in a group are still in discovery.

(ii)
Difficulty in localization of NPs in vivo

Compared with the human body, the size of NPs is too tiny. Even if NPs are loaded with fluorescent proteins, it is still difficult for conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) to locate the NPs in the human body in real time. To deal with this challenge, photoacoustic computed tomography (PACT) may be a solution. Photoacoustic computed tomography (PACT) has attained high spatiotemporal resolution (125-μm in-plane resolution and 50-μs frame⁻¹ data acquisition), deep penetration (48-mm tissue penetration in vivo), and anatomical and molecular contrasts [126]. Because of excellent performance, PACT has great potential in NPs localization imaging in vivo. The PACT-guided microrobotic system designed by Wu et al. has achieved controlled propulsion and prolonged cargo retention in vivo of NPs with a diameter of 50 μm [127]. Although the current resolution and deep penetration of PACT are still insufficient, it is superior to conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) in terms of NPs imaging positioning.

(iii)
Difficulty of degrading in the human body

Although NPs are made of high biosafety materials, there is still a risk of damages to liver, kidney, and other organs if they stay in the body for a long time and cannot be degraded or excreted The use of materials that will be disintegrated after near-infrared light irradiation to fabricate NPs may be a solution to this problem. Recently, more and more NPs have been produced by these materials. Such NPs mediate PTT while loading drugs, meanwhile, the substances produced by the disintegration of NPs can be rapidly metabolized by the human body. In addition, the use of more biocompatible and degradable materials for nanoparticle preparation is also a solution. For example, the surface of chitosan is positively charged and can be broken down by the colonic flora, which facilitates interaction with specific tissues and can be metabolized by the body. The biocompatibility and degradability of chitosan has been proven to be non-toxic at appropriate drug concentrations [128].

(iv)
Difficulty in avoiding mononuclear phagocytic system (MPS)

In biofluids, NPs will adsorb proteins to form a corona layer referred to as “protein corona” in a broader sense giving biological identity to NPs and alters their biological characters, which will attract MPS especially macrophages to uptake NPs [129]. In order to avoid being uptaken by MPS, various polymer coatings such as forpolyether, polybetaine (PB) and polyolhave were investigated to cover NPs. For example, polyglycerol-grafting NPs are able to evade macrophage uptake by reducing protein adsorption [130]. In addition, there are two types of tumor-associated macrophages (TAM), M1 and M2. M1 macrophages inhibit tumor growth while M2 macrophages promote tumor growth. Therefore, no longer avoiding macrophages, but designing NPs targeted by macrophages, by regulating the function of macrophages, and even using macrophages as new drug carriers to exert anti-tumor effects may become a novel solution. At present, common design strategies for such NPs include inhibiting macrophage recruitment, depleting TAM, reprogramming TAMs, and blocking CD47-SIRPα pathway [131]. Among them, following the design concept of reprogramming or blocking CD47-SIRPα pathway, NPs that repolarize M2 macrophages to M1 type have made a breakthrough in vivo experiments [132].

Considering the above difficulties and referencing to advanced researches, we come up with a new possible design of NPs. The NPs skeleton is made of pyrolytic material (spirulina, exosomes, et al.). Then, photothermal materials (Au, Pd, etc.) are deposited on the NPs skeleton through electroless plating. After that the superparamagnetic iron oxide will be loaded on the surface of NPs through the sol–gel method. Then, suitable polymers (polybetaine, polyglycerol, etc.) will coat the NPs. Finally, drug (like doxorubicin) will be loaded on the NPs. Afterwards, under the guidance of PACT, NPs will be injected into the upstream of tumor supplying blood vessel, and the tumor will be irradiated with NIR. At the same time, three-dimensional magnetic field control is given to maximize the accumulation of NPs at the tumor site. Through this design, a large number of NPs will accumulate at the tumor site to ensure the drug concentration and PTT effect. At the same time, most NPs will be decomposed at the tumor site, and only a small number of NPs will circulate in the body.

Nowadays, anti-tumor therapy with NPs as the main body is still in the exploratory stage, and related technologies and equipments need to be invented, so it is unlikely to be clinically used in the short term. However, NPs can change part of the function or structure of many actual technologies. The upgrade of actual technologies is expected to be applied in clinic quickly, which contributes to upgrading the diagnosis and treatment of tumors in consequence. For example, NPs can help to develop electrochemical devices based on the interaction between ions and conductive polymers, such as organic electrochemical transistors (OFETs), electrolyte gated field-effect transistors (FETs), fin field-effect transistor (FinFETs), tunneling field-effect transistors (TFETs), electrochemical lab-on-chips (LOCs) [133]. These electrochemical devices are widely used in various tumor testing and diagnostic equipment. The use of NPs can help improve the accuracy of the equipment and reduce the detecting time. Many studies indicate that medical equipment using electronic components upgraded by NPs have been applied clinically [133,134,136].

Based on the evidence cited above, future research of NPs may not only focus on NPs themselves but also consider a feasible administration and efficacy assessing platform. In addition, the platform needs to be able to monitor immunotoxicity, the long-term toxicity, and neurotoxicity of NPs. As nanotechnology develops, if these problems were solved, NPs would be an ideal approach to upgrade cancer therapy and diagnosis.

Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Alle gegevens die tijdens dit onderzoek zijn gegenereerd of geanalyseerd, zijn opgenomen in dit gepubliceerde artikel.

Afkortingen

NP's:: Nanodeeltjes
PDT:: Photodynamics therapy
PTT:: Fotothermische therapie
SPR:: Plasmon resonance effect
Au NRs:: Gold nanorods
SI-ATRP:: Surface-initiated atom transfer radical polymerization
NIPAAM:: N-isopropylacrylamide
VS:: Echografie
MSNs:: Mesoporous silica nanoparticles
USMO:: Ultrasmall manganese oxide
GEM:: Gemcitabine
OINPs:: Oxygen/indocyanine green-loaded lipid nanoparticles
PA:: Photoacoustic
MPI:: Magnetic particle imaging
MRI:: Magnetische resonantie beeldvorming
SPIO:: Superparamagnetic iron oxide
USPIO:: Ultra-small SPIO
OCT:: Optical coherence tomography
MMOCT:: Magnetomotive optical coherence tomography
mAb:: Monoclonal antibody
DOX:: Doxorubicine
5-FU:: 5-Fluorouracil
FA:: Foliumzuur
PTX:: Paclitaxel
ROS:: Reactieve zuurstofsoorten
EPR:: Enhanced permeability and retention effect
EGFR:: Epidermale groeifactorreceptor
BHC:: Berberine hydrochloride
AFP-1:: Antifreeze protein
PCMs:: Phase change materials
3DPCT:: 3D printed coplanar template
RCDs:: Amino-rich red emissive carbon dots
COF:: Covalent organic framework
ICG:: Indocyanine green
HSA:: Serum albumin
MDR:: Multidrug resistance
MRP1:: Multidrug resistance-associated protein 1
p-gp:: P-glycoprotein
PSs:: Photosensitizing substances
UC:: Up-conversion
RT:: Radiotherapy
PLGA:: Poly(lactic-co-glycolic acid)
PACT:: Photoacoustic computed tomography
MPS:: Mononuclear phagocytic system
PB:: Polybetaine
TAM:: Tumor-associated macrophages
OFETs:: Organic electrochemical transistors
FET's:: Electrolyte gated field-effect transistors
FinFETs:: Fin field-effect transistor
TFETs:: Tunnelling field-effect transistors
LOCs:: Electrochemical lab-on-chips

Het herstellen van microRNA-499-5p beschermt door sepsis veroorzaakte longletselmuizen via targeting op Sox6 Effect na uitgloeien op optische en elektronische eigenschappen van thermisch verdampte MoOX-dunne films als gatselectieve contacten voor p-Si-zonnecellen

Nanomaterialen

Metaal

Hars

vezel

Samengesteld materiaal