In silico Design of Next-Gen Biotherapeutics

Biotherapeutica zijn de afgelopen twee decennia geëxplodeerd in de farmaceutische R&D-scene. Inderdaad, enkele van de meest succesvolle behandelingen in deze tijd waren biologische geneesmiddelen, die de patiëntresultaten voor voorheen hardnekkige ziekten enorm verbeterden. Dit komt door hun specificiteit:antilichamen en antilichaamachtige entiteiten stellen onderzoekers in staat om zich met ongekende precisie op individuele cellen te richten. Omdat eiwitten de basis van deze entiteiten vormen, profiteren teams bovendien van hun modulaire structuren om meerdere epitopen aan te vallen en hun werkzaamheid bij grotere patiëntenpopulaties te verbeteren.

Vanwege dit potentieel verleggen organisaties hun pijplijnen steeds meer om zich te concentreren op nieuwe biotherapeutische entiteiten. Opkomende technologieën zoals CAR-T-therapieën en CRISPR-Cas9-genbewerking bieden nog meer belofte. Maar naarmate het aantal modaliteiten groeit, neemt ook de complexiteit voor R&D toe. Om deze kans te realiseren, moeten organisaties de deur openen naar modern in silico technologieën.

Nieuwe antilichaam-biotherapeutica

Antilichaamtherapieën zijn naar voren gekomen als het uithangbord voor diversiteit in de huidige R&D-pijplijnen. Oorspronkelijk gebaseerd op humaan immunoglobuline (Ig) G, hebben aanpassingen aan deze "basis" formule geleid tot projecten die bispecifieke, trispecifieke stoffen, DARPins, diabodies, triabodies en zelfs kameel- en haai-gebaseerde Ig-eiwitten onderzoeken.

Elk type heeft zijn eigen voor- en nadelen, maar het ontwikkelen en optimaliseren van deze modaliteiten blijft een grote uitdaging. Om succesvol te zijn, moeten kandidaten specifiek zijn voor één (of meerdere doelen) bij klinische concentraties, geen immuunrespons opwekken en over adequate fysisch-chemische eigenschappen beschikken (d.w.z. oplosbaarheid of viscositeit). Dit blijft zelfs een uitdaging voor de ontwikkeling van "traditionele" monoklonale antilichamen. Daarom kan het ontwikkelen van inzicht in eiwit-doelwitinteracties en het identificeren van mogelijke formuleringsproblemen vroeg in het R&D-proces de resultaten aanzienlijk verbeteren.

Daartoe richten onderzoekers zich geleidelijk op in silico technieken om de prestaties van kandidaten te karakteriseren en te verbeteren. Berekeningen van ΔΔG kunnen bijvoorbeeld de impact van mutaties beoordelen, waardoor de eiwitbinding wordt verbeterd. Evenzo kunnen methoden zoals het in kaart brengen van ruimtelijke ladingen risicogebieden voor eiwitaggregatie identificeren. Deze methoden en meer kunnen R&D sturen, waarbij dure fysieke experimenten worden gericht op projecten met een grotere kans van slagen.

CAR-T-therapieën:biotherapeutica met hele cellen

CAR-T-cellen zijn veelbelovend als een nieuw studiegebied voor de behandeling van kankers. Deze biotherapeutica profiteren van de natuurlijke immuunrespons van het lichaam om met extreme precisie aan te vallen. In dit geval ontwerpen onderzoekers aangepaste chimere antigeenreceptoren (CAR's) - met name het deel van de receptor dat bindt aan het antigeen, het single chain variabele fragment (scFv) genoemd - om T-cellen te helpen zieke cellen te identificeren en te doden op basis van specifieke doelen, zoals CD19. Tijdens de behandeling worden T-cellen van de patiënt verzameld, genetisch gemodificeerd om CAR's voor de ziekte te produceren en opnieuw in de patiënt geïnfuseerd.

Tot op heden heeft de FDA CAR-T-therapie goedgekeurd voor bepaalde soorten lymfoom en andere gerelateerde bloedkankers. Het uitbreiden van het toepassingsgebied naar andere ziektegebieden blijft echter een niet-triviale uitdaging. Elke scFv moet precies op elk antigeen worden afgestemd; anders zou de behandeling zich per ongeluk op gezonde weefsels kunnen richten.

Nogmaals, in silico technieken kunnen onderzoekers helpen de nuances van de intermoleculaire interacties tussen hun kandidaat-scFv en zijn doelwit te begrijpen. Onderzoekers kunnen deze eiwitten aan elkaar koppelen om hun bindingsmechanisme beter te begrijpen en hun prestaties te optimaliseren. Dit, in combinatie met structurele kennis van nieuwe antigenen, kan de reikwijdte van CAR-T-therapieën aanzienlijk uitbreiden. Het kan de deur openen naar nieuwe benaderingen voor de behandeling van ziekten die zo divers zijn als HIV en schimmelinfecties zoals aspergillose.

Vooruitgang in biotherapeutisch ontwerp

De Life Science Modeling &Simulation-track op de virtuele BIOVIA-conferentie van 2020 duikt in de nieuwste bevindingen in het ontwerp van zowel kleine als grote moleculen. Deze blog vat delen van een presentatie van Dr. Anne Goupil-Lamy samen die recente voorbeelden in de literatuur behandelde die aantonen hoe BIOVIA Discovery Studio helpt bij het creëren van nieuwe antilichaammodaliteiten, CAR-T-therapieën, CRISPR-Cas9-bewerking en meer.