Voorspellen van ontkoppelingstoxiciteit van organische zuren

Maar wat gebeurt er als een zogenaamde "ontkoppelaar" dit strak gereguleerde evenwicht verstoort?

Net als een elektrische kortsluiting kan een ontkoppelaar de protongradiënt verspreiden door protonen van de ene naar de andere kant te pendelen. De opgeslagen energie verdwijnt gewoon in warmte, zonder dat er ATP wordt gegenereerd.

De gevolgen zullen sterk afhangen van de dosis. Bij lage concentraties kan een verhoogde stofwisseling het energieverlies compenseren. Bij hogere concentraties kan het gebrek aan ATP-productie, de geproduceerde warmte en de ineenstorting van de protongradiënt schadelijk zijn.

Het toedienen van een ontkoppelaar kan dus voordelig zijn. Neem bijvoorbeeld de bekende ontkoppelaar 2,4-dinitrofenol. In de jaren '30 werd het populair als vetverbrander om zwaarlijvigheid te behandelen, maar werd later van de markt gehaald vanwege ernstige bijwerkingen van overdoses, waaronder de dood.

Ook vandaag is de zoektocht naar milde ontkoppelaars (met minder nadelige effecten) voor farmaceutisch gebruik gaande. Tegelijkertijd kan toxische ontkoppelingsactiviteit net zo goed een bijwerking zijn van andere potentiële kandidaat-geneesmiddelen. Wanneer we toxiciteit vroeg in het ontwikkelingsproces ontdekken, verminderen we het aantal afgewezen kandidaat-geneesmiddelen en verlagen we de kosten aanzienlijk.

Een mechanisch model om ontkoppelingsactiviteit te voorspellen

Het is dus van groot belang om te anticiperen op een mogelijke ontkoppelingsactiviteit. Hoewel er al modellen bestaan ​​die ontkoppelingsactiviteit voorspellen, vertrouwen ze meestal op empirische concepten. Als gevolg hiervan kunnen ze alleen worden toegepast op zeer vergelijkbare chemische verbindingen en zijn ze beperkt tot de specifieke experimentele omstandigheden waarvoor ze zijn opgeleid.

Toch kan de ontkoppelingsactiviteit sterk afhankelijk zijn van de omgeving – een belangrijk feit om te onthouden bij het testen van chemicaliën op hun ontkoppelingsactiviteit. Een ontkoppelaar kan toxische activiteit vertonen in de ene experimentele setting of testsysteem, terwijl hij in de volgende volledig onschadelijk is. De ontkoppelingsactiviteit kan bijvoorbeeld afnemen met toenemende experimentele pH. Conventionele modellen kunnen deze effecten niet voorspellen of verklaren.

UFZ-wetenschappers hebben een biofysisch model ontwikkeld om de pH-afhankelijke ontkoppelingstoxiciteit van organische zuren te voorspellen van hun chemische structuur. Ze gebruikten BIOVIA COSMOtherm en TURBOMOLE om de benodigde invoerparameters te berekenen, zoals pKa, de verbindingsspecifieke membraanpermeabiliteit en dimeerstabiliteitsconstanten. Vanwege de mechanische aard en de ab initio benadering van de kwantumchemische en COSMO-RS-berekeningen, moet het model niet worden beperkt tot specifieke stofklassen, maar moet het een universeel screeningsinstrument bieden voor het ontkoppelen van toxiciteitsbeoordeling.