Omgevingsgevoelige metaal-organische raamwerken als medicijnafgiftesysteem voor tumortherapie

Inleiding

Tumor is een multifactoriële ziekte met een hoge mortaliteit en hoge herhalingspercentages die een bedreiging vormen voor de menselijke gezondheid [1]. In klinieken hebben chemotherapeutische medicijnen en chirurgie toegepast voor tumortherapie tumorremming bereikt, maar vaak met ernstige bijwerkingen, wat ons ertoe aanzette superieure therapeutische methoden te ontwikkelen [2, 3]. In de afgelopen decennia zijn nanocarriers ontwikkeld voor tumorbeeldvorming, theranostica en therapie [4].

In allerlei nanodragers hebben metaal-organische raamwerken (MOF's) steeds meer aandacht getrokken, omdat ze door verschillende omgevingen kunnen worden gestimuleerd [5, 6]. MOF's, als een klasse van hoogkristallijne anorganisch-organische poreuze materialen, bestaan ​​uit metaalionen of clusters verbonden door organische overbruggende liganden en hebben de afgelopen jaren enorme aandacht getrokken op verschillende gebieden [7]. Eerder dan de jaren negentig zijn MOF's op grote schaal toegepast in gasopslag, scheidingskatalyse, energieconversie, luminescentie en chemische detectie, en biomedisch gebied, vanwege hun fijn afstembare chemische samenstelling, porievorm en -grootte, morfologie, groot oppervlak en uitstekende biologische afbreekbaarheid [8, 9].

MOF's hebben organische actieve sites en toegankelijke, openende poreuze architecturen, chemische stabiliteit en voldoende thermische effecten [10]. Zo kunnen verschillende functionele groepen via drie strategieën in MOF's integreren:inkapseling, enting en infiltratie, wat hun biocompatibiliteit, oplosbaarheid en interactiviteit met een doelwitmoleculen kan verbeteren [11]. Met name de inkapselingsbenadering door middel van coprecipitatie en biomimetische mineralisatiemethode is de snelle en gemakkelijke benadering met behulp van de organische liganden en metaalionen om eenstaps inbedding van medicijnen in MOF's te bereiken [12, 13]. Geïnspireerd door deze uitstekende verdiensten, zijn er verschillende methoden ontwikkeld om de haalbaarheid en effectiviteit van het gebruik vast te stellen. MOF's kunnen echter gemakkelijk op verschillende substraten groeien om multifunctionele complexen te vormen [14]. Sommige therapeutische middelen kunnen dus rechtstreeks in MOF's worden opgenomen via synthese, wat kristalgroeiproblemen kan omzeilen bij het toepassen van pre-gefunctionaliseerde liganden [15, 16]. Een dergelijke strategie zorgt voor een hoge atomaire economie en leidt tot zeer bevredigende drugsladingen [14].

Hoewel MOF's als medicijnafgiftesysteem voor tumortherapie ongeëvenaarde voordelen hebben, is hun toepassing beperkt door vele hardnekkige nadelen. MOF's zijn bijvoorbeeld een gecompliceerde synthetische vooruitgang, geëlimineerd door het immuunsysteem van het lichaam, en hebben een korte halfwaardetijd in het bloed [17,18,19]. In dit artikel zullen we enkele basis-omgevingsstimuli-responsieve MOF's samenvatten om tumortherapie te verbeteren en de huidige staat van de tumortheranostica bekijken.

pH/ATP-responsief

Zeolitische imidazolaatraamwerken (ZIF's), als de specifieke subklasse van MOF's, hebben een instelbare poriegrootte, een ultragroot oppervlak en een gemakkelijke synthesevoortgang. ZIF's worden gesynthetiseerd via biomimetische mineralisatie en coprecipitatie die wordt gebruikt als de ideale medicijndrager voor tumortheranostica [20]. Bovendien kunnen ZIF-nanodeeltjes endosoomontsnapping bereiken, toegeschreven aan de protonering van het imidazool-2-carboxaldehyde (2-ICA) in het zure endosoom dat het "protonspons"-effect veroorzaakt [21].

Gentherapie heeft de afgelopen decennia veel aandacht gekregen in zowel fundamenteel als klinisch onderzoek naar tumortherapie [22]. Naakte nucleïnezuren worden echter gemakkelijk afgebroken door het bloedserumnuclease. Ze zijn te groot en te kwetsbaar om door het celmembraan te gaan, wat resulteert in onbevredigende therapieresultaten [23, 24]. Zeolitisch organisch raamwerk-8 (ZIF-8) wordt vervaardigd via de eenpotmethode door metaalionen met een lage toxiciteit (Zn ²⁺ ) en 2-methylimidazol (2-Mim) onder milde omstandigheden. Het heeft een uitstekend inkapselingsvermogen en beschermt genen tegen enzymdegradatie [25]. Li en zijn medewerkers zorgden voor een eenstapsbenadering om grote plasmide-DNA (pDNA) -moleculen in ZIF-8- en ZIF-8-polymeersystemen te laden door middel van biomimetische mineralisatie en coprecipitatiebenadering (Fig. 1A getoond) [26]. ZIF-8- en ZIF-8-polymeersystemen vertonen een uitstekend inkapselingsvermogen, een goede verdeling van het geladen pDNA tegen de enzymatische afbraak en een betere pH-responsieve afgifte. Belangrijk is dat een hoger molecuulgewicht (MW) kationisch polymeer (PEI) functionalisatie MOFs-polymeersysteem de elektrostatische interactie met pDNA verbetert, waardoor de cellulaire opname en endo-/lysosomale ontsnapping verbetert, wat resulteert in opmerkelijke genexpressie [27]. Deze op ZIF-8 en ZIF-8 polymeer gebaseerde nanodragers voor gentherapie bieden dus een economische, gemakkelijke en snelle benadering om genmoleculen in te kapselen voor effectief intracellulair transport en expressie.

Copyright 2019 American Chemical Society. B Schematische illustratie van de zelfassemblage van ZIF-90/proteïne-nanodeeltje en ATP-getriggerde eiwitafgifte van ZIF-90 nanodeeltje in cellen [29]. Copyright 2019 American Chemical Society

A Schematische weergave voor de synthese van pEGFP-C1@ZIF-8 nanostructuren en pEGFP-C1@ZIF-8-polymeer nanostructuren via respectievelijk biomimetische mineralisatie- en coprecipitatiemethode, en hun cellulaire leverings- en expressieproces [26].

De concentratie van ATP is lager dan 0,4 mM in het extracellulaire. De concentratie wordt echter opgereguleerd in het cytosol of zieke cellen (1-10 mM) [28]. Het ATP-responsieve medicijnafgiftesysteem zal dus een nieuw venster openen voor geavanceerde medicijnafgifte voor het richten van ziektetherapie. Figuur 1B getoond, Yang et al. rapporteerde ATP-responsieve zeolitische imidazool framework-90 (ZIF-90) als een ideale nanodrager voor cytosolische eiwitafgifte, die eenvoudig werd bereid door Zn ²⁺ te mengen en imidazool-2-carboxaldehyde (2-ICA) in de eiwitoplossing [29]. Op de tumorlocaties zullen zoals voorbereide ZIF-90/proteïne MOF's geleidelijk degraderen om preload-eiwit vrij te geven vanwege de competitieve coördinatie tussen de Zn ²⁺ en ATP dat ZIF-90 en het vrijmakende eiwit uit elkaar haalt, kan de groei van kankercellen effectief remmen. We kunnen dus speculeren dat ZIP-90 MOF's moleculair gewogen eiwit kunnen inkapselen, ongeacht het molecuulgewicht en de eiwitgrootte. Dit omvat superoxide-dismutase en runderserumalbumine met minimale effecten op de eiwitfunctie voor tumortherapie.

Vanwege de abnormale TME breidt dit ATP-responsieve eiwitafgiftesysteem dat in deze sectie wordt geïllustreerd niet alleen de chemie van MOF's in biomedische toepassingen uit, maar opent het ook een nieuw venster voor eiwitafgifte en genoombewerkingstechnieken voor het richten van ziektetherapie.

Lichtgevoelig

Als een "groene" benadering heeft fotothermische therapie een minimale toxiciteit voor omliggende weefsels, veel toegepast bij tumortherapie [30, 31]. Hoge temperaturen kunnen ernstige onomkeerbare schade aan weefsels veroorzaken wanneer de temperatuur boven de 44 °C blijft. Het is voldoende om celmembraanbeschadiging, mitochondriale disfunctie en verstoring van de RNA-synthese te veroorzaken om celdood te induceren [32]. In tegenstelling tot normale weefsels die warmte kunnen afvoeren en de temperatuur constant kunnen houden door de bloedcirculatie via neuromodulatie, maakte het blokkeren van de autonome regulerende functie tumorweefsels tot een warmtereservoir. Dit biedt een enorm voordeel voor daaropvolgende fotothermische therapie [33].

Op basis van deze bovengenoemde verdiensten en een slecht warmteafvoerend vermogen, kan op foto gebaseerde therapie geschikt zijn voor tumortherapie. Fotodynamische therapie (PDT) is de typische benadering van fotothermische therapie, die wordt gevormd door drie basiselementen (bestraling van nabij-infrarood licht, veel zuurstof en fotosensitizers) [34]. Nabij-infraroodlichtbestraling (NIR-licht) als externe stimulus vertoont een hoge ruimtelijke en temporele controle van lokale verwarming met minimale nadelige bijwerkingen [35, 36]. PS's gebruikten omringende zuurstof om giftige reactieve zuurstofsoorten (ROS) te genereren om kankercellen te vernietigen onder laserbestraling [37, 38]. Zoals weergegeven in Fig. 2A, Park et al. ontworpen Zr(IV)-gebaseerd porfyrine metaal-organisch raamwerk (Zr-MOF) dat ROS kan genereren onder NIR-licht [39]. Door injectie in het lichaam kan Zr-MOF zich ophopen in de tumorweefsels via de verbeterde permeabiliteit en retentie (EPR) effecten. Het richtvermogen was echter niet bevredigend, wat zou kunnen leiden tot onnodige bijwerkingen [40]. Zo werd Zr-MOF verder gemodificeerd met foliumzuur, waardoor de Zr-MOF-targetingcapaciteit tijdens de bloedcirculatie werd verbeterd en de PDT-doeltreffendheid werd verbeterd.

Copyright 2018 American Chemical Society. B Schema voor de synthese van het NMOF-SNO-nanocomposiet en de door NIR-licht getriggerde NO-afgifte en PTT [42]. Copyright 2018 American Chemical Society

A Illustratie van PCN-224-structuur. 6-verbonden Zr₆ cluster (Zr₆ O₄ (OH)₄ (H₂ O)₆ (OH)₆ (COO)₆ ), tetratopische linker (tetrakis (4-carboxyfenyl)porfyrine (H₂ TCPP)), en 3D nanoporeus raamwerk van PCN-224. (b) Een kubieke eenheid van PCN-224 en schematische illustratie van sferische PCN-224 nanodeeltjes op basis van de constructie van kubieke eenheden, wat verschillende afmetingen oplevert [39].

Met behulp van contrastmiddelen kan dit zorgen voor een nauwkeurige therapienavigatie en het bepalen van de geschikte therapeutische tijd [41. Zoals weergegeven in figuur 2B, ontwikkelden Zhang en zijn medewerkers Mn-porfyrine MOF's via zelfassemblage van Mn-tetrakis (4-carboxyfenyl) porfyrine en Zr ⁴⁺ ionen, die Mn-porfyrine-MOF's de magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en fotothermische conversiecapaciteit geven zonder de vervelende voortgang van de synthese te vergroten [42]. Deze nieuwe MOF's kunnen verder conjugeren met het type hitte-instabiele NO-donor s-nitrosothiol (SNO) [43]. Daarom kan dit MOFs-platform de fotothermische en MRI-geleide NO-synergetische behandeling bereiken. MOFs-SNO kan zich efficiënt ophopen in de tumorgebieden door middel van intraveneuze injectie, en een hoog fotothermisch conversievermogen voor PTT realiseren en NO-afgifte regelen voor NO-synergetische therapie met minder fotoschade. Theranostische middelen die in de MOF's zijn geïntegreerd, zijn dus een haalbare benadering om de diagnose te verbeteren en nauwkeurige therapienavigatie te bieden en de geschikte therapeutische tijd te bepalen.

Omdat vrij porfyrine optische eigenschappen heeft, wanneer porfyrine geïntegreerd is in de MOF's, hebben de verkregen porfyrine-MOF's fluorescentiebeeldvorming en PDT, wat nieuwe kansen biedt voor de volgende generatie tumortheranostica.

H₂ O₂ Responsief

Hoge niveaus van H₂ O₂ , hypoxie, lage pH-waarde en hoge concentratie glutathion (GSH) komen veel voor in de tumormicro-omgeving (TME) [44,45,46]. Daarom kan het verbeteren of veranderen van unieke TME tumorgroei remmen en therapeutische effecten versterken [47, 48]. Veel literatuur heeft gemeld dat MnO₂ heeft nano-enzymactiviteit kan ontleden in Mn ²⁺ en vrijgave bedrag O₂ onder de omstandigheden van H₂ O₂ , die de zuurstofconcentratie in de solide tumoren kan verhogen en een overvloed aan reactieve zuurstofsoorten (ROS) onder laserbestraling [49, 50] kan genereren. ROS, als het intracellulaire chemische substraat, kan het celsignaal moduleren en een belangrijke rol spelen in de celcyclus [51]. Belangrijk, kankercellen zijn gevoeliger voor hoge niveaus van ROS en vatbaar voor apoptose [52]. Zoals figuur 3 laat zien, Sun et al. geconstrueerd runderserumalbumine-MnO₂ /chlorin e6@ZIF-8 (BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8) nanosysteem vertoont pH/H₂ O₂ controleerbaarheid voor O₂ productiecapaciteit, die een veilige en efficiënte voortgang van de PDT-therapie bood [53]. Fotosensibilisator chloor e6 (Ce6) laden in de ZIF-8 kan het probleem van lage oplosbaarheid in de waterige omgeving oplossen en ROS genereren om kankercellen apoptotisch en necrotisch te induceren onder 650 nm laserbestraling. Bovine serum albumine (BSA)-MnO₂ gedecoreerd in het oppervlak van Ce6@ZIF-8, de verkregen BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 heeft een uitstekende dispergeerbaarheid, lage toxiciteit, voldoende zuurstofgenererend vermogen en minimale bijwerkingen in vitro/in vivo. Deze goed voorbereide BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 nanosysteem bezit een pH/H₂ O₂ -gevoelige capaciteit en volgt de MRI-geleide PDT, die een enorm potentieel biedt voor een nauwkeurigere diagnose en verbetering van de antitumoreffecten.

Copyright 2019 American Chemical Society

Schematische illustratie voor de vorming van een BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 Nanoplatform en schematische illustratie die de TME-respons en het genereren van ROS-bestraling toont op 650 nm NIR-laser voor MRI-geleide fotodynamische kankerbehandeling [53].

GSH Responsive

PDT heeft een duidelijk voordeel behaald bij tumortherapie; een hoge concentratie glutathion (GSH) in kankercellen (2-10 mM) is niet alleen bestand tegen PDT, radiotherapie en chemotherapie, maar dient ook als een antioxidant om cellulaire ROS op te ruimen en brengt de PDT-toepassing ernstig in gevaar [54, 55]. Meer specifiek is gemeld dat overmatige ROS ontsteking van tumorweefsels en ernstige fototoxiciteit voor normale weefsels kan veroorzaken [56, 57]. Het is dus dringend noodzakelijk om een ​​intelligent MOF-systeem te ontwikkelen, dat gelijktijdig PSs-gemedieerde ROS-generatie kan bereiken en de negatieve effecten van intracellulair GSH op de cytotoxiciteit van ROS in de tumorgebieden kan verminderen.

Om aan deze vereisten te voldoen, hebben Wan et al. leverde een GSH-ontgrendeld Mn (III)-verzegeld MOFs-nanosysteem om een ​​reductieve desintegratie door GSH op hoog niveau in tumorplaatsen te ondergaan. Dit kan de GSH-uitputting onder controle houden en de ROS-generatie vertoonde uitgebreide tumorremming door de therapeutische effecten van PDT te verbeteren (Fig. 4A getoond) [58]. De grootste uitdaging van MOF's in medische toepassingen is echter hun ongunstige biocompatibiliteit en korte bloedhalfwaardetijd. Zo hebben veel strategieën om MOF's in vivo-toepassing te optimaliseren veel aandacht getrokken [59]. Geïnspireerd door circulerende bloedcellen, is biomimetische verhulling met het plasmamembraan een krachtige benadering om het lot van anorganische nanomaterialen in vivo te coördineren [60,61,62]. Zoals getoond in figuur 4B, illustreerden Min en zijn collega's multifunctionele biomimetische MOF's-nanodeeltjes met 4T1-borstkankercelmembraancamouflage voor synergetische antikankertherapie van PDT en antiangiogenese [55]. Een dergelijk ontwerp kan de oppervlakte-eiwitten behouden die van de donorcellen zijn geërfd en 4T1-cellen voorzien van MnO₂ gecoate porfyrine Zr-MOF geladen vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2 MOF's (aMMTm) extra biologische functie om te ontsnappen aan macrofaagherkenning en tumorweefsel te targeten via homotypische affiniteit in vivo. Wat nog belangrijker is, MnO₂ gedecoreerd in het oppervlak van MOF's om hoge intratumorale niveaus van GSH en H₂ te neutraliseren O₂ om de unieke micro-omgeving van de tumor te verbeteren, wat de PDT-resultaten kan stimuleren. Wanneer de MnO₂ shell werd geleidelijk afgebroken, de vrijgegeven Mn ²⁺ kan fungeren als een MRI-contrastmiddel en apatinib neutraliseerde de PDT-geïnduceerde revascularisatie en verhinderde tumorprogressie. Wij zijn van mening dat dit multifunctionele systeem voor medicijnafgifte een enorme potentiële capaciteit heeft voor op mechanismen gebaseerde aanpassing van antitumortherapie.

Copyright 2019 American Chemical Society. B Schematische illustratie van aMMTm-bereiding en voorgestelde combinatietherapie van PDT en anti-angiogenese [55]. Copyright 2019 WILEY–VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim

Schematische illustratie van een endocytose Mn(III)-verzegeld MOF-nanosysteem voor MRI en OI-geleide PDT door gecontroleerde ROS-generatie en GSH-uitputting na ontgrendeld te zijn door tot overexpressie gebracht GSH in tumorcellen [58].

Het als gefabriceerde biomimetische nanosysteem voor dual imaging-geleide synergetische tumortherapie was een eenvoudig theranostisch systeem, dat een nieuwe weg zou banen voor tumordiagnose en -therapie.

Waterstofsulfide (H₂ S) Responsief

Endogeen waterstofsulfide (H₂ S), als de derde gastransmitter, wordt gegenereerd uit het enzymsysteem van cystathionine β-synthase via het katalyseproces [63, 64]. Op Cu gebaseerde MOF's hebben een sterk bindend vermogen van Cu ²⁺ met S ²⁻ , en hun inherente activiteit van Cu ²⁺ bezat een hogere katalytische activiteit in zuur [65]. In de afgelopen jaren zijn Cu-MOF's gebruikt om het giftige H₂ . te detecteren S-gas in het serum of de oplossing [66]. Dus H₂ S kan worden herkend als een specifiek "doelsignaal" voor diagnose en therapie van eierstok- en colontumoren [67]. Zoals te zien is in figuur 5, zorgden Li en zijn collega's voor endogeen H₂ S-geactiveerde Cu-MOF bevindt zich in de "UIT"-status en geen duidelijke adsorptie in het NIR-gebied. Toen Cu-MOF's echter in de dikke darmtumorweefsels terechtkwamen waar H₂ S werd tot overexpressie gebracht, Cu-MOF's kunnen in de "ON"-toestand veranderen door te reageren met hoge niveaus van H₂ S-concentratie om fotoactief kopersulfide te genereren met sterkere NIR-absorptie, wat fotothermische therapie (PTT) [68] bevorderde. Cu-MOF's hebben de nabootsende peroxidase-activiteit en reageerden met tot overexpressie gebracht H₂ O₂ om toxische hydroxylradicaal te produceren voor hemodynamische therapie na endocytose door de kankercellen [69]. Dus H₂ S-triggerende 'turn-on'-strategie vertoont uitstekende antitumorresultaten en voorkomt onnodige bijwerkingen bij tumortherapie. Deze H₂ S-getriggerde nanodrager kan in vivo gekweekte darmkankercellen aanzienlijk remmen, en deze door biomarkers geactiveerde therapeutische middelen tonen een enorm potentieel voor tumordiagnose en therapeutisch.

Copyright 2020 American Chemical Society

Schematische illustratie van de H₂ S-geactiveerde transformatie van niet-fotoactieve Cu-MOF's nano-enzym in een bijna-NIR-activeerbaar fotothermisch middel door in situ sulfifidatiereactie en de verdere synergetische fotothermische en chemodynamische therapie voor darmkanker [68].

Perspectieven

MOF's als medicijnafgiftesystemen voor tumortherapie vertonen ongeëvenaarde voordelen vanwege hun intrinsieke kenmerken, waaronder structurele houdbaarheid, hoge porositeit, multifunctionaliteit en biocompatibiliteit. Hoewel MOF's indrukwekkende vooruitgang hebben geboekt op biomedisch gebied, moeten verschillende belangrijke problemen worden aangepakt voordat MOF's kunnen worden toegelaten tot klinische vertaalstadia. Deze omvatten gecomplexeerde synthese, vroege klaring door het immuunsysteem van het lichaam, systeemtoxiciteit, onbevredigende farmacokinetiek en biodistributie, accumulatie buiten het doelwit en het vermogen om geneesmiddelen vroegtijdig af te geven.

Om deze meerlagige problemen op te lossen, is biomimetische verhulling met het plasmamembraan een krachtige strategie om het lot van MOF's in vivo af te stemmen. Allerlei celmembranen zijn op grote schaal toegepast om MOF's te camoufleren. Deze biomimetische benadering kan MOF's vormen met de bio-interface van celmembranen, die de oppervlakte-eiwitten die van de donorcel zijn geërfd kunnen behouden, hun eliminatie uit het immuunsysteem van het lichaam kunnen verminderen om hun halfwaardetijd in het bloed te verlengen, en MOF's die zich ophopen aan de tumorweefsel via permeabiliteit en retentie-effecten. Op basis van deze verdiensten combineerden celmembraan en MOF's biomimetische platforms om de therapeutische middelen voor tumorweefsels te maximaliseren en tumortherapie effectief te bereiken.

Vooral de vervormde kankerbloedvaten en de snelle proliferatie van kankercellen zouden een lage zuurstofconcentratie en verzuring in de tumormicro-omgeving (TME) veroorzaken. Hypoxie, lage pH en hoge GSH-concentratie zijn de gemeenschappelijke kenmerken in de TEM, die kankermetastase en angiogenese bevorderen en leiden tot therapeutische resistentie en de therapieresultaten in gevaar brengen. Het ontwikkelen van op de omgeving reagerende en intelligente MOF's die worden geactiveerd door de micro-omgeving van de tumor is een haalbare benadering voor de aanzienlijke verhoging van de precieze diagnose en vermindering van onnodige bijwerkingen bij tumortherapie.