Nieuwe wegen voor nanodeeltjes-gerelateerde therapieën

Abstract

De afgelopen tien jaar is geprobeerd om op nanodeeltjes gebaseerde medicijnafgiftesystemen te ontwikkelen voor de behandeling van kanker. Het verbeterde permeabiliteit en retentie (EPR) effect is het belangrijkste mechanisme om passief nanodrugs af te leveren aan tumorweefsel. Een recente systematische review toonde echter een beperkt succes van deze onderzoeken aan, waarbij de klaring van nanodeeltjes door het mononucleaire fagocytische systeem (MPS) een grote hindernis was. Hierin stellen we voor dat nanotechnologen hun onderzoeksfocus moeten heroverwegen, gericht op andere therapeutische doelen dan kanker. Behandelingen voor ziekten die niet (of minder) afhankelijk zijn van EPR moeten worden overwogen, zoals actieve targeting of MPS-ontwijkingssystemen. Systemische afgifte van geneesmiddelen via intraveneuze injectie kan bijvoorbeeld worden gebruikt voor de behandeling van sepsis, multi-orgaanfalen, stofwisselingsstoornissen, bloedziekten, immuun- en auto-immuunziekten, enz. Lokale afgifte van nanodrugs aan organen zoals de long, het rectum of de blaas kan de lokale geneesmiddelconcentratie verhogen met minder klaring via MPS. In transplantatieomgevingen biedt ex vivo orgaanperfusie een nieuwe route om letsel van geïsoleerde organen te herstellen in afwezigheid van MPS. Op basis van een soortgelijk concept biedt chemotherapie met in vivo longperfusietechnieken en andere geïsoleerde orgaanperfusie mogelijkheden voor kankertherapie.

Achtergrond

In het afgelopen decennium is de explosie van onderzoek naar nanodeeltjes-gerelateerd medicijnafgifte die van gentherapie en op menselijke embryonale stamcel gebaseerde therapie-onderzoek voorbijgestreefd. Net als bij gentherapie en embryonaal stamcelonderzoek, is de belangrijkste focus van nanodeeltjesonderzoek de genezing van kanker en optimisme voor andere ziekten. Het verbeterde permeabiliteit en retentie (EPR) effect wordt beschouwd als het belangrijkste mechanisme voor nanodeeltjes-gerelateerde therapie bij kanker [1]. Een recent onderzoek uitgevoerd door Wilhelm et al. dient als een scherpe berisping van de effectiviteit van dit mechanisme. Deze meta-analyse onderzoekt nanodeeltjesonderzoek in het afgelopen decennium en onthult dat slechts een mediaan van 0,7% van de geïnjecteerde doses nanodeeltjes passief doeltumoren bereikte, een percentage dat te laag is om significant farmacologisch effect te hebben na vertaling naar een humane equivalente dosering [2] . Dit wordt inderdaad weerspiegeld door de relatief weinige therapieën met nanodeeltjes die zijn goedgekeurd voor de markt door de Food and Drug Administration [3]. Bovendien bieden bekende goedgekeurde nanotherapieën, zoals Abraxane en Doxil, geen verbeterde therapeutische index of diagnostiek. Integendeel, ze hebben een verbeterd toxicologisch profiel ten opzichte van hun "naakte" medicijnvorm [2, 4]. De dosimetrie-analyse van Wilhelm et al. toont aan dat de vertaling van nanodeeltjestherapie voor tumoren meer begrip vereist van fundamentele nanodeeltjesinteracties, en een 30-jarig onderzoeksplan voorgesteld [2] geeft aan dat we de richtingen van nanodeeltjesgerelateerd therapieonderzoek moeten heroverwegen.

Naast langetermijnplannen die gericht zijn op het systematisch onderzoeken van de mechanismen en methodologieën die het fundamentele begrip van nanotechnologie kunnen verbeteren, bijvoorbeeld actieve targetingstrategieën met peptiden, antilichamen of andere soorten liganden die specifiek gericht zijn op bepaalde soorten kankercellen, zijn nieuwe wegen om potentiële nanodeeltjes-gerelateerde therapieën te vertalen naar de klinische praktijk zijn vereist. We moeten "outside the box" denken om de beperkingen van de afgifte van nanodeeltjes om te zetten in therapeutisch voordeel; streven naar andere therapeutische doelen dan kanker; ontwikkeling van systemische afgifte van therapieën voor sepsis, orgaanfalen, stofwisselingsstoornissen, bloedziekten en immuun- en auto-immuunziekten; en lokale afgifte van nanodeeltjestherapieën aan doelorganen te ontwikkelen, hetzij in vivo (in het lichaam) of ex vivo (buiten het lichaam) (Fig. 1).

Nieuwe wegen voor nanodeeltjes-gerelateerde therapieën. Potentiële toepassing van nanodrug-formuleringen voor klinische situaties is minder afhankelijk van passieve verbeterde permeabiliteit en retentie (EPR) effecten

De beperkingen van de levering van nanodeeltjes omzetten in therapeutische voordelen

De primaire oorzaak van de ineffectieve afgifte, en dus de vertaling van nanotherapieën, is de opname van de overgrote meerderheid van de nanodeeltjes door het mononucleaire fagocytische systeem (MPS). De MPS bestaat uit monocyten en macrofagen die zich voornamelijk in de lever, milt en long bevinden en die selectief deeltjes ter grootte van nanometers opvangen om homeostase en microbiële immuniteit te reguleren. Nanodeeltjes worden efficiënt afgezonderd in deze celpopulaties en accumuleren in deze organen in verschillende verhoudingen, afhankelijk van de grootte, vorm en oppervlaktemodificatie van nanodeeltjes. Er zijn pogingen gedaan om deze uitdagingen te overwinnen, bijvoorbeeld door deeltjes sterisch in plaats van elektrostatisch te stabiliseren [5], "zelf"-component(en) te conjugeren aan het oppervlak van nanodeeltjes [6], en nanodeeltjes te coaten met celmembranen die zijn geëxtraheerd uit rode bloedcellen of leukocyten [7]. Ondanks deze ontwikkelingen blijft er een gebrek aan begrip over de precieze chemische interacties tussen nanodeeltjes en cellen en orgaanarchitectuur van het MPS.

Als we onze therapeutische doelstellingen echter herkaderen naar de ziekten die de belangrijkste organen van het MPS aantasten, zoals de lever, milt en longen, kan de accumulatie van nanodeeltjes in deze organen de afgifte en therapeutische werkzaamheid van met nanodeeltjes geconjugeerde geneesmiddelen verbeteren. Therapeutische behandelingen van leverontsteking en fibrose door nanomedicine met celspecifieke targetingstrategieën zijn voorgesteld [8]. Bovendien, voor geneesmiddelen die mogelijk niet in cellen hoeven te komen of geneesmiddelen die brede effecten hebben op meerdere celtypen, kunnen verrijkte weefselconcentraties gunstig zijn. Daarom kunnen andere ziekten van de lever en milt, zoals hepatitis, levercarcinoom, leververvetting of splenomegalie veroorzaakt door leukemie, lymfoom of AIDS, ook doelwitten zijn van nanogeneeskunde. Een aantrekkelijke groep ziekten die de cellen van het MPS aantasten, zijn de genetisch overgeërfde en ernstige lysosomale stapelingsziekten en glycogeenstapelingsziekten, die een aantrekkelijk doelwit kunnen zijn van farmaceutische bedrijven, aangezien dit zeldzame ziekten zijn en behandelingen een lucratieve status van weesgeneesmiddel kunnen krijgen.

De doelen wijzigen:toepassing van nanodeeltjestherapie voor systemische ziekten

Een systematische review van klinische proeven met nanodeeltjes toont aan dat het merendeel van het biomedische onderzoek naar nanodeeltjes en het conceptuele denken plaatsvindt in de context van de behandeling van tumoren [9]. Effectieve behandeling van tumoren vereist langdurige retentie van geneesmiddelen die door nanodeeltjes in tumorweefsel worden gedragen, wat ernstig wordt gehinderd door de MPS. In plaats van zich te concentreren op kanker, zouden nanotechnologen moeten samenwerken met clinici om nieuwe therapieën te ontwikkelen die zich richten op systemische ziekten, die niet afhankelijk zijn van EPR.

Veel infectieziekten, virale, bacteriële en schimmelinfecties, zijn systemisch. Hoewel er antibiotica, antivirale en antischimmelmiddelen beschikbaar zijn, zijn systemische ontstekingsreacties, septische shock en multi-orgaandisfunctiesyndroom levensbedreigend. Multi-orgaandisfunctiesyndroom kan ook worden veroorzaakt door trauma, brandwonden, hemorragische shock/reanimatie, grote operaties, enz. Behalve levensondersteuning is er geen specifieke klinische therapie. Experimenteel zijn veel medicijnen effectief bevonden in diermodellen; om ze echter klinisch beschikbaar te maken, is nanotechnologie nodig om de medicijnafgifte te verbeteren. Er zijn pogingen ondernomen om intraveneus injecteerbare formules voor hydrofobe geneesmiddelen te maken [10, 11]. Gouden nanodeeltjes zijn gebruikt als dragers om peptidegeneesmiddelen af te leveren die zich richten op Toll-like receptoren of intracellulaire signaaltransductieroutes van overmatige ontstekingsreacties blokkeren [12, 13]. Op nanodeeltjes gebaseerde therapie zou een nieuwe weg kunnen openen in deze onderzoekslijn.

Andere systemische ziekten kunnen ook baat hebben bij therapieën die verband houden met nanodeeltjes. Op nanodeeltjes gebaseerde medicijnafgifte tegen diabetes is ontwikkeld [14]. Gefunctionaliseerde nanodeeltjes zijn overwogen bij behandelingen voor jicht [15]. Andere stofwisselingsstoornissen, zoals hypercholesterolemie, kunnen ook baat hebben bij nanomedicine.

In de hematologie kan nanotechnologie, door de uitstroom van geneesmiddelen te blokkeren, resistentie tegen meerdere geneesmiddelen bij leukemie tegengaan [16]; gouden nanodeeltjes zijn gebruikt als nanodrager voor anti-leukemische medicijnen [17]. Nanodeeltjes kunnen worden gemanipuleerd om pro-coagulerend te zijn of om coagulatie-initierende factoren te dragen om stoornissen in de bloedcoagulatie te behandelen. Ze kunnen ook worden ontworpen als antistollingsmiddel of om antistollingsmiddelen te dragen [18, 19]. Op nanodeeltjes gebaseerde trombolytica kunnen de stolselverwijdering verbeteren [16].

Nanodeeltjes kunnen ook worden gebruikt voor behandelingen van immuun- en auto-immuunziekten. Het vangen van nanodeeltjes door MPS-cellen kan worden gebruikt als een targetingstrategie voor aangeboren immuuncellen, zoals macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen, voor de behandeling van ontstekingsziekten en auto-immuunziekten, zoals inflammatoire darmziekten, psoriasis en reumatoïde artritis [20, 21]. Allergeenspecifieke immunotherapie is een oorzaakgerichte therapie voor allergisch astma en rhinoconjunctivitis. Inkapseling van allergenen of DNA-vaccins in nanostructuren kan hun afbraak verminderen, de lokale concentratie en gerichte afgifte verbeteren en herkenning van allergenen door antilichamen voorkomen [22]. Synthetische nanodeeltjes spelen een belangrijke rol bij het ontwerpen en ontwikkelen van vaccins [23].

Bij veel systemische ziekten zijn meerdere orgaansystemen en meerdere celtypen betrokken. Overmatige ontstekingsreacties en verschillende soorten celdood worden bijvoorbeeld gezien bij veel systemische ziekten. Het gebruik van brede therapieën die gunstige effecten hebben in meerdere celtypen kan voordelig zijn. In deze contexten worden nanodeeltjes gebruikt als leveringsplatform om de oplosbaarheid van hydrofobe geneesmiddelen te verbeteren, afgifte van peptidegeneesmiddelen in cellen mogelijk te maken, de toxiciteit van geneesmiddelen te verminderen en de retentie van medicatie te verlengen. Bovendien kunnen nanodeeltjes worden gefunctionaliseerd om de therapeutische effecten te versterken [21].

Lokale levering van nanodeeltjestherapieën aan gerichte organen in vivo

Het concept van medicijnafgifte aan specifieke delen van het lichaam is geen nieuw idee:intraoculaire en oordruppels, huidpleisters en inhalatie van vernevelde medicijnen worden allemaal gebruikt om een hogere medicijnconcentratie in hun behandelingsgebieden te bereiken. Er moet echter meer aandacht worden besteed aan het toepassen van nanotechnologie om de lokale levering te verbeteren. Nanotechnologie zou kunnen worden gebruikt om de lokale medicijnafgifte in vivo verder te wijzigen en te verbeteren [16]. Een hydrofobe verbinding, PP2 (Src-eiwittyrosinekinaseremmer) is bijvoorbeeld opgenomen in een nanoformulering met behulp van zelf-assemblerende peptiden en aminozuren om de intra-tracheale afgifte te verbeteren en acute longbeschadiging te verminderen [10].

Naast de long zijn de maag, het rectum en de blaas relatief gemakkelijke doelwitten voor lokale medicijnafgifte. Maagtoegang via neussondes of gastrostomieslangen biedt een route voor voedingsondersteuning en medicijnafgifte [24]. Klysma is gebruikt voor plaatselijke toediening van medicatie in het rectum, voor de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen, colitis ulcerosa en andere ziekten, waardoor wordt voorkomen dat de medicatie door het hele maagdarmkanaal gaat [25]. De intravesicale instillatie van medicijnen is gebruikt voor de behandeling van oppervlakkige blaaskanker [26], pijnlijk blaassyndroom en terugkerende urineweginfectie [27] en andere ziekten. Geneesmiddelen op basis van nanodeeltjes kunnen via deze technieken worden afgeleverd.

Met de ontwikkeling van minimaal invasieve chirurgie kunnen meer inwendige organen worden bereikt voor lokale therapie. Het vermogen van nanodeeltjes om te doordringen in en/of vast te houden in het ontstoken gewricht na intra-articulaire toediening is bijvoorbeeld gunstig geweest bij het verbeteren van de behandeling van reumatoïde artritis en het verminderen van de systemische blootstelling aan potentieel toxische geneesmiddelen [28]. Nanodeeltjes kunnen biomaterialen stabiliseren en door het ronde raammembraan naar het binnenoor brengen, dat is ontwikkeld voor de behandeling van perceptief gehoorverlies [29].

Lokale levering van nanodeeltjestherapieën aan gerichte organen Ex Vivo

Bij longtransplantatie biedt de ontwikkeling van het ex vivo longperfusiesysteem (EVLP) de mogelijkheid om de functie van donorlongen te beoordelen. Donorlongen die bij lage temperatuur worden bewaard, worden geleidelijk opgewarmd tot lichaamstemperatuur, geventileerd en geperfuseerd voor functionele beoordeling. Hierdoor is het aantal longtransplantaties met bevredigende kwaliteit toegenomen [30]. Bovendien biedt de EVLP-techniek een platform voor orgaanreparatie [31]. Meerdere therapieën, waaronder medicijnen, ontstekingsremmende interleukine-10-gentherapie, antibiotica en mesenchym-stromacellen, zijn getest op werkzaamheid bij EVLP [32,33,34,35]. EVLP is ideaal voor de effectieve toediening van nanodeeltjes-gerelateerde therapie. In de geïsoleerde long kan de dosering van therapieën aanzienlijk worden verlaagd. Bij afwezigheid van de lever, milt en nier wordt het verlies van nanodeeltjes door deze organen geëlimineerd. Met EVLP als platform kunnen therapeutische effecten worden getest zonder risico voor patiënten. Alleen donorlongen die aan de klinische criteria voldoen, worden gebruikt voor transplantatie. Bovendien zijn momenteel pilootstudies voor ex vivo orgaanperfusie in ontwikkeling voor nier [36], hart [37] en lever [38] transplantatie. Een eerste bewijs voor het mogelijke succes van dergelijke strategieën komt in een recent onderzoek, waarbij een klein storend RNA-nanodeeltje werd afgeleverd aan menselijke arteriële allografts tijdens ex vivo perfusie en met succes MHC klasse II neerhaalde bij transplantatie naar immunodeficiënte muizengastheren [39]. Bovendien kan ex vivo orgaanperfusie als model worden gebruikt om te bestuderen hoe nanomaterialen worden verwerkt in specifieke organen in een vereenvoudigde omgeving. Dit zal ons helpen de farmacodynamiek van op nanodeeltjes gebaseerde therapieën in vivo te begrijpen en de medicijnafgifte verder te verbeteren. De ex vivo orgaanperfusiesystemen bieden unieke mogelijkheden om de effectiviteit van therapieën op menselijke organen te testen voordat ze bij patiënten worden gebruikt. Deze behandelingen zijn ingrijpend en technisch veeleisend; daarom worden samenwerkingen tussen nanowetenschappers en chirurgische teams sterk aangemoedigd. De interdisciplinaire benaderingen zullen het onderzoek in nanotechnologie transformeren, evenals translationeel onderzoek in orgaantransplantatie.

Lokale levering van nanodeeltjestherapieën aan gerichte organen in vivo - terug naar kankers

Onlangs is een in vivo longperfusiesysteem ontwikkeld op basis van het succes van EVLP. Na verwijdering van grotere, detecteerbare tumoren, worden hooggedoseerde chemotherapiemedicijnen alleen via dit perfusiesysteem in de longen afgeleverd om metastatische cellen te behandelen die van andere organen naar de long zijn gemigreerd, waarbij systemische bijwerkingen van chemotherapiemedicijnen naar andere organen worden vermeden [40]. Met dit systeem kunnen op nanodeeltjes gebaseerde antikankertherapieën worden geleverd om de toxiciteit van chemotherapie voor de longen verder te verminderen, terwijl het verlies van nanodeeltjesdosis voor de lever, milt en nieren wordt vermeden.

Merk op dat geïsoleerde ledemaatinfusiechemotherapie voor melanoom [41] en geïsoleerde leverperfusie zijn ontwikkeld voor kankerpatiënten met levermetastasen [42, 43]. Deze procedures zijn niet zonder risico's; de protocollen zijn complex en omvatten goed opgeleide chirurgische teams en gespecialiseerde apparatuur. Omdat deze systemen echter met succes de afgifte van medicijnen isoleren en zo de MPS ontwijken, vertegenwoordigen deze systemen een methode voor fundamentele verkenning van nanodeeltjes en een onmiddellijke translationeel pad naar de kliniek. Deze lokale afgiftestrategieën, in vivo of ex vivo, kunnen ook helpen om de toxiciteit te verminderen die normaal gesproken gepaard gaat met de systemische afgifte van nanodeeltjes [44]. Opgemerkt moet worden dat veel tumorcelmetastasen meerdere organen kunnen aantasten; actieve targeting is een betere optie in deze omstandigheden, vooral wanneer de uitgezaaide tumoren te klein zijn om nog te worden gedetecteerd.

Samengevat, de suggesties van Wilhelm et al. zich opnieuw inzetten voor fundamentele studies zal ongetwijfeld leiden tot enorme positieve ontwikkelingen in de toekomst. Een stap terug wordt echter nooit met enthousiasme gedaan, en wanneer er meer directe wegen zijn naar vertaling via nieuwe technologieën, is het van het grootste belang dat we die paden, zowel translationeel als fundamenteel, parallel volgen.

Afkortingen

EPR:: Verbeterde doorlaatbaarheid en retentie
EVLP:: Ex vivo longperfusie
MPS:: Mononucleair fagocytisch systeem

Ontwerp van Quad-Band Terahertz Metamateriaal Absorber met behulp van een geperforeerde rechthoekige resonator voor detectietoepassingen Microstructurele, magnetische en optische eigenschappen van met Pr-gedoteerde perovskiet-manganiet La0.67Ca0.33MnO3-nanodeeltjes gesynthetiseerd via Sol-Gel-proces

Nanomaterialen

Metaal

Hars

vezel

Samengesteld materiaal