Vooruitgang in thermogevoelige hydrogelen voor gerichte tumortherapie

Samenvatting

In vergelijking met traditionele tumortherapiestrategieën kan hydrogeel als medicijnreservoir systeem on-demand medicijnvrijgave en diep weefselpenetratie vermogen realiseren. Het vertoont ook grote tumorplaats retentie om de permeabiliteits- en retentie-effect van tumorbehandeling te verbeteren. Dit kan de medicijnresistentie en ernstige bijwerkingen significant overwinnen. Anorganisch/organisch composiet hydrogeel heeft veel aandacht getrokken vanwege de gecombineerde effecten, wat de therapeutische effecten tegen diverse soorten tumoren versterkt. In situ injecteerbaar hydrogeel kan de medicijnen veilig in de letselplaatsen beperken zonder lekkage en betere biosafety garanderen. Bovendien bezit hydrogeel onderling verbonden macroporen die voldoende ruimte bieden voor voedingstransport, cellulaire activiteit en cel-cel interacties. Thermische therapie is een effectieve strategie voor tumortherapie vanwege de minimale invasiviteit en hoge selectiviteit. Omdat de locatietemperatuur precies gecontroleerd kan worden en helpt de risico's te vermijden om het immuunsysteem van het lichaam te vernietigen en normale cellen te ablateren, vertoont thermische therapie significante behandelingsresultaten. Niettemin, wanneer de cellulaire temperatuur ongeveer 43 °C bereikt, veroorzaakt het langdurige celinactivatie. Gebaseerd op deze merieten toont thermogevoelige hydrogeelformulering met adaptieve functies uitstekende effectiviteit, onbeperkte weefselpenetratie capaciteit en weinig schadelijke bijwerkingen. Verder bezit het thermogevoelige hydrogeel unieke fysieke eigenschappen onder de externe stimuli, wat het het ideale medicijnleveringssysteem maakt voor on-demand vrijgave in tumorbehandeling. Dit artikel zal de toestand van het thermogevoelige hydrogeel in klinische toepassing voor kankertherapie beoordelen.

Inleiding

De afgelopen jaren hebben onderzoekers hun aandacht gevestigd op 3D biomaterialen aangezien de gekruiste macroporen voldoende ruimte bieden voor voedingstransport, celactiviteit en cel-cel interacties [1]. Als de ideale medicijndragers, heeft hydrogeel minimale invasiviteit. Het kan gewenste vormen vormen om aan de eis van onregelmatige letselplaatsen in kankertherapie te voldoen [2]. Traditioneel hydrogeel wordt meestal gefabriceerd door fysieke interactie of chemische binding van constituërende polymeren, wat minimale effecten heeft op hun functie [3]. Hydrogeel als medicijnleveringssysteem moet reageren op endogene/exogene stimuli, waardoor de medicijn on-demand vrijgave in de letselplaatsen gewaarborgd wordt en onnodige bijwerkingen op normale weefsels verminderd worden [4]. Functionele anorganische nanomaterialen geïntegreerd in het hydrogeel kunnen de intrinsieke limieten significant overwinnen, wat andere fascinerende eigenschappen heeft en de stimuli-responsieve therapeutische effectiviteit aanzienlijk verbetert [5-7].

Thermische therapie heeft de voordelen van lokale temperatuurcontrole en minimale invasiviteit, wat een nieuwe therapiebenadering werd na chemotherapie, radiotherapie en chirurgische interventie in de huidige tumorbehandeling [8]. Gebaseerd op hydrogeel anorganisch materiaal gemedieerde thermotherapie met de unieke fysieke eigenschap onder bepaalde stimuli, is het het ideale agent leveringsplatform voor on-demand medicijndosisterapie in letselplaatsen [9-11]. In vergelijking met traditionele synergistische therapeutische benaderingen (chemo/radiotherapie, chemo/fotodynamische therapie, en fotodynamische/fotothermische therapie), thermogevoelig hydrogeel geladen met antitumor medicijnen. Dit kan helpen medicijnen in diepe weefsels te penetreren, gewenste vormen te vormen om onregelmatige weefsels te vullen, en wondheling te bevorderen [12]. Ook kan milde temperatuurverhitting chemotherapie-uitkomsten verbeteren door de permeabiliteit van het cytomembraan te verbeteren om de cellulaire opname van medicijnen te vergroten en de medicijnvrijgave vanuit het hydrogeel te controleren. Wanneer de cellulaire temperatuur 41 °C overschrijdt, treedt proteïnedaturatie en tijdelijke celinactivatie op, en dit duurt enkele uren. Wanneer de temperatuur ongeveer 43 °C bereikt, veroorzaakt het langdurige celinactivatie [13]. Bovendien kan het in situ injecteren van thermogevoelig hydrogeel in de letselplaatsen het risico van medicijnaccumulator in de lever en milt vermijden om de therapie-uitkomsten te verbeteren en betere biosafety in vivo te garanderen [14].

Het voordeel van het thermogevoelige hydrogeel in de kliniek kan de toediening vergemakkelijken, de therapeutische effectiviteit in de letselregio verbeteren, en onnodige schade aan normale weefsels verminderen, waardoor de patiëntcompliance verbetert. Dit artikel zal enkele thermogevoelige hydrogelen samenvatten om ziektebehandeling te verbeteren en de huidige toestand van het hydrogeel in klinische toepassing maken.

Magnetische hyperthermie hydrogeel

Het is bekend dat de dopingsconcentratie van anorganische nanopartikels in het hydrogeel onvermijdelijk de intrinsieke hydrogeleigenschappen beïnvloedt, wat meestal dosis-afhankelijkheid vertoont [15]. De hoge concentratie van agenten zou de therapeutische effectiviteit verbeteren. Echter, onnodig verslechtert het de rheologische eigenschappen van het hydrogeel, wat resulteert in burst release, onbeheerste behandeling, en ernstige bijwerkingen op normale weefsels [16].

Het is uitdagend om hoogpresterende nanopartikels hydrogeel te fabriceren, wat de intrinsieke eigenschappen van het hydrogeel in evenwicht moet brengen en de functies geassocieerd met het laden van anorganische nanopartikels moet associëren. Deze tegenstrijdigheid is erg duidelijk in het ontwerpen van magnetisch hydrogeel in de synergistische thermo-chemotherapie voor hoogst efficiënte post-chirurgische behandeling [17]. Dit tekortkoming zou effectief overwonnen kunnen worden, wat goede rheologische eigenschappen en voldoende verhittings-efficiëntie biedt. Dit is gebaseerd op glycol-chitosaan, difunctionele telechele poly(ethyleenglycol) (DT-PEG), en ferromagnetische vortex-domein ijzeroxide (FVIOs) als grondstoffen (Fig. 1) [18]. In vergelijking met traditioneel magnetisch hydrogeel, overwint het verkregen magnetische hydrogeel de bijwerkheden en vertoont het opmerkelijke rheologische eigenschappen en hoge verhittingsconversie-efficiëntie in een wisselend magneetveld [19]. Verder reguleert dit zichzelf aanpassende magnetische hydrogeel het medicijn op een langdurige duurzame manier. Het richt direct de letselplaatsen. Magnetische hyperthermie kan de internalisatie van een medicijn bevorderen, uiteindelijk kankercellen apoptose veroorzaken en tumoromvang verminderen. De FVIO-geïntegreerde hydrogeel heeft de kenmerken van zelfhelend, snelle gelatie, en zelfbevestigend vermogen, wat synergistische thermo-chemotherapie kan voldoen en een alternatieve strategie biedt voor het aanpakken van de onbevredigde klinische behoefte. Dit werk onderstreept de potentiële belofte voor de precisie van de injectieplaatsen. Het verbetert de magnetische hyperthermie efficiëntie voor xenotransplantatie tumorbehandeling.

nabij-infrarood lichtabsorptie hydrogeel

Fotothermische therapie (PTT) heeft veel aandacht getrokken vanwege de onoverwinnelijke voordelen in kankerbehandeling, inclusief controleerbare behandeling en bevredigende kankeruitwissing resultaten [20-22]. Echter, conventionele PTT heeft slechte penetratie in de plaats van diepe letsels, wat schadelijke effecten op therapie brengt. Chemotherapie en PTT synergistische strategie zou een goed kandidaat kunnen zijn om de tumor therapeutische effectiviteit te verbeteren [23].

Verschillende fotothermische materialen zijn breed uitgebuit als medicijndragers of koppelingsreagentia voor kankertherapie, inclusief metaal-organische frameworks en koolstofpuntjes [24-27]. Onder deze materialen zijn geconjugeerde polymere puntjes (Pdots) biocompatibel, afbreekbaar, en niet-toxische biomaterialen met gemakkelijke functionalisatie. Deze zijn klein in grootte en hebben buitengewone fotofysische eigenschappen [28-31]. Belangrijker, Pdots met sterke optische absorptie-eigenschappen en fotostabiliteit in het nabij-infrarood (NIR) lichtvenster zijn bevredigende agenten voor PTT en fotoacoustische imaging (PAI) [32-34]. Iohexol is een efficiënte en veilige contrastmiddel goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration voor lichaams computed tomography (CT) imaging [35]. Echter, de tijd van Iohexol voor CT imaging is erg kort, en deze onvermijdelijke tekortkoming beperkt Iohexol breed gebruikt in de kliniek [26]. Het integreren van iohexol in Pdots-DOX-gebaseerd thermogevoelig hydrogeel kan deze nadeel van iohexol voor verbeterde CT imaging capaciteit met succes overwinnen. Dit maakt hydrogeel een uitstekende kandidaat gebruikt in kanker theranostiek.

Gebaseerd op deze merieten introduceerden Men et al. een multifunctioneel Pdots@hydrogeel medicijnleveringsplatform met goede afbreekbaarheid, sterke NIR absorptie capaciteit, hoge fotothermische conversie-efficiëntie, en controleerbare medicijnvrijgave, goed CT/PA/fluorescentie imaging capaciteit, en verbeterde tumor therapeutische uitkomsten (Fig. 2) [36]. Het verkregen NIR licht-gemedieerde Pdots-DOX-iohexol@hydrogeel systeem vertoont sterke fotothermische effecten. Het bereikte dosis-controle chemotherapie door interval NIR lichtbestraaling, superieure weefselpenetratie, en minimale invasie in kankerbehandeling, dus tumorgroei remmend. Belangrijker, de nano-engineering modaliteit voor de Pdots-DOX-iohexol@hydrogeel bezit uitstekende CT/FL/PA imaging capaciteit en hoge biocompatibiliteit voor kankerdetectie. Daarom kan het concept van het integreren van diverse diagnostische/therapeutische agenten in één systeem potentiël toegepast worden op diverse perspectieven van ziekte therapie in de kliniek.

Fotothermische effecten bifunctioneel hydrogeel

Op dit moment hangt de behandeling van bot tumoren voornamelijk af van chirurgische interventie en chemo/radiotherapie synergistische benaderingen, wat de overlevingscijfers van patiënten aanzienlijk verbetert [37]. Echter, chirurgische interventie veroorzaakt altijd botdefecten. Het verwijdert tumorcellen onvolledig, waardoor botweefsels moeilijk vanzelf genezen, en residuele kankercellen prolifereren binnen enkele dagen. Daarom is het significant om een biomateriaal te ontwikkelen met tumortherapie en tegelijkertijd botregeneratie na chirurgie te bevorderen.

Injiceerbaar hydrogeel als een veelbelovende alternatieve benadering kan gewenste vormen vormen om defectweefsels te vullen. De componenten zijn erg vergelijkbaar met botweefsels voor het verbeteren van osteogene capaciteit [38]. Het injiceerbare hydrogeel toegepast in botweefsel engineering moet langzaam genoeg zijn om chirurgische hantering te voldoen en tegelijkertijd snel genoeg om stabiliteit en functie na injectie in vivo te realiseren [39]. Om deze kwesties op te lossen, leverden Luo en zijn medewerkers een nieuwe bifunctionele injiceerbare hydrogeel. Deze hydrogeel gebruikte polydopamine (PDA) om nano-hydroxyapatiet (n-HA) te modificeren en cisplatina (DDP) te immobiliseren om PHA-DDP deeltjes te fabriceren. Vervolgens werd PHA-DDP deeltjes geïntroduceerd in het Schiff gebaseerd op het reactiesysteem tussen chitosaan (CS) geoxideerd natriumalginate (OSA) (Fig. 3) [40]. Nano-hydroxyapatiet (n-HA) speelt een belangrijke rol in botvorming, wat het belangrijkste anorganische materiaal in botweefsels is en samengesteld uit calcium en fosfor elementen [41]. Mossel-geïnspireerde PDA als de ideale kandidaat voor fotothermische agenten heeft goede biocompatibiliteit en afbreekbaarheid en heeft overvloedige functionele groepen. Mossel-geïnspireerde PDA depositieert gemakkelijk op diverse stoffen, zoals het laden van antitumor medicijnen (cisplatina, DDP) door waterstofbinding of andere interacties [42-44]. Bovendien werd n-HA gemodificeerd in PDA om PDA gedecoreerde n-HA (PHA) te verkrijgen, wat celadhesie en proliferatie verbetert [45].

De met succes verkregen OSA-CS-PHA-DDP injiceerbare hydrogeel heeft uitstekende PDA fotothermische effecten van het remmen van tumorgroei via lokale hyperthermie onder laserbestraaling. Verder kunnen milde fotothermische effecten de permeabiliteit van het cytomembraan verbeteren om de cellulaire opname van antitumor medicijnen te vergroten. Ze kunnen waterstofbinding interacties tussen DDP en PDA vernietigen om medicijnvrijgave te verbeteren en tumorbehandelingseffecten te versterken. Belangrijker, PDA's overvloedige functionele groepen kunnen bot mesenchymale stamcel proliferatie en adhesie bevorderen en verder nieuwe botweefselvorming faciliteren. Deze bifunctionele hydrogeel integreert tumorbehandeling met botregeneratie gebaseerd op deze eigenschappen. Het toont een veelbelovende benadering voor tumor-gerelateerde botdefecten in de kliniek.

PTT/PDT-responsief agarose hydrogeel

Tumor vasculatuur heeft slechte structurele integriteit, wat resulteert in onvoldoende zuurstoftoevoer in tumorregio's. Hypoxie conditie veroorzaakt een zuur tumor micro-omgeving door toegenomen productie van melkzuur via anaerobe glycolyse [46]. Dus hypoxie en lage pH zijn de gemeenschappelijke kenmerken van tumor micro-omgeving die de therapeutische effectiviteit ernstig compromitteren.

Fotothermische therapie vernietigt tumorweefsels gebaseerd op lokale hyperthermie gemedieerd door fotothermische agenten onder laserbestraaling [47]. Dus verschillende soorten fotothermische agenten zijn ontwikkeld om PTT prestaties te voldoen [48]. Echter, de meeste van hen hebben nog steeds enkele nadelen in klinische toepassing, zoals niet-afbreekbaarheid, lage biosafety en complexe synthese voortgang. Humuszuur (HA) heeft uitstekende fotothermische conversie capaciteit en fotoacoustische (PA) imaging, wat geëxtraheerd wordt uit biochemische humificatie van dier en plantenmaterie en het heeft toenemende aandacht in PTT getrokken [49]. Tegenovergesteld, fotodynamische therapie (PDT) is een andere effectieve strategie voor tumortherapie door gebruik te maken van de zuurstof reactieve soorten (ROS) gegenereerd van zuurstofmoleculen in de aanwezigheid van fotosensitisatoren (PS) onder laser excitatie [50]. Chlorine e6 heeft hoge ROS productie-opbrengst en lage donkere toxiciteit, wat breed gebruikt is in PDT [51]. Maar, intrinsieke hypoxie micro-omgeving kan therapeutische effecten tijdens PDT voortgang compromitteren.

LMP agarose hydrogeel smelt bij temperatuur boven 65 °C en sol-naar-gel overgang begint bij temperatuur onder 25 °C tijdens het afkoelproces, wat groot potentieel vertoont voor on-demand medicijntoediening door precies verschillende temperaturen te reguleren [7, 52]. Daarom is rationeel ontworpen en gefunctionaliseerd LMP agarose hydrogeel een veelbelovende benadering om hoge medicijnbiobeschikbaarheid te realiseren en therapeutische uitkomst te verbeteren door één enkele injectie. Zoals Fig. 4 getoond, boden Hou et al. een nieuwe "co-gevangen" benadering door gelijktijdig SH, Ce6 en MnO₂ nanopartikels in te sluiten in laag smeltpunt (LMP) agarose, en de verkregen agarose@SH/MnO₂/Ce6 hybride hydrogeel werd succesvol gebruikt om PTT/PDT te verbeteren door verbetering van tumor hypoxie omgeving [53]. Naarmate de als-gesynthetiseerde hybride hydrogeel in de tumorgebieden geïnjecteerd werd, vertoonde het uitstekende biocompatibiliteit en afbreekbaarheid, met name toen het precies in de innerste geïntroduceerd werd. Verder kunnen MnO₂ en Ce6 continu in de omringende omgeving permeeren door verzachting en hydrolyse van de hybride hydrogeel. Belangrijker, SH als lichtabsorber converteert licht in thermisch onder laserbestraaling, dus hydrogeel zelf kan toegepast worden in PTT. Wat meer is, MnO₂ vrijgegeven van hydrogeel kan overmatig H₂O₂ in tumorweefsels katalyseren om zuurstof te genereren, wat PDT uitkomsten kan verbeteren bij blootstelling aan 660 nm laser en tumor hypoxie omgeving verzwakken. Deze multifunctionele agarose@SH/MnO₂/Ce6 hybride hydrogeel werd in de tumorplaatsen geïnjecteerd zonder de bloedsomloop te betreden, wat helpt potentiële biohazard te vermijden en door het lichaams immuunsysteem opgeholden te worden. Daarom bereikt het "één injectie, meerdere therapieën", en inspireert ons om geschikte hydrogeel-gebaseerde benaderingen te exploiteren voor diverse ziekte therapie in de kliniek.

Perspectieven

Thermische therapie heeft de voordelen van minimale invasiviteit en hoge selectiviteit, wat een effectieve strategie is voor tumortherapie in de kliniek [54, 55]. In vergelijking met conventionele benaderingen, kan thermische therapie de lokale temperatuur precies controleren en effectief onnodige bijwerkingen vermijden zoals het beschadigen van normale weefsels en het vernietigen van het immuunsysteem van het lichaam [56]. Wanneer de celtemperatuur 41 °C bereikt, wordt de cel tijdelijk inactief en veroorzaakt proteïnedaturatie, en deze conditie duurt enkele uren. Als de temperatuur aankomt op 43 °C, kan het langdurige celinactivatie veroorzaken. Hoewel thermische therapie veel opwindende vooruitgang heeft bereikt in het veld van tumortherapie, is er nog steeds een gebrek aan veilige en effectieve fotothermische agenten of medicijndragers met goede biocompatibiliteit en afbreekbaarheid.

Hydrogeel is de ideale kandidaat voor medicijndrager met goede biocompatibiliteit en afbreekbaarheid in de huidige tumorbehandeling. Het incorporeren van anorganisch/organisch in hydrogeel heeft veel aandacht getrokken vanwege hun coöperatieve effecten die de therapie effecten tegen tumor kunnen verbeteren. Onder diverse responsieve hydrogelen, kan thermogevoelig hydrogeel precies en continu medicijnvrijgave controleren door temperatuurstimulus in tumorweefsels. In vergelijking met percutane en intraveneuze injectiemethoden, heeft de accurate gelokaliseerde geïnjecteerde toediening hydrogeel binnen de agenten betere biosafety in vivo [57].

Conclusies

Ondanks de significante merieten van hydrogeel, is de klinische toepassing beperkt gebleven door onbevredigende biodistributie, slechte biocompatibiliteit, en slechte tumorpenetratie capaciteit. In dit artikel heeft thermogevoelig hydrogeel de voordelen van betere biocompatibiliteit, uitstekende tumorremmende capaciteit, en geen onnodige bijwerkingen. Deze merieten zullen hun toepassing in de kliniek voor diverse ziektebehandelingen verder bevorderen.

Beschikbaarheid van data en materialen

Niet van toepassing.

Afkortingen

DT-PEG:

Difunctionele telechele poly(ethyleenglycol)

FVIOs:

Ferromagnetische vortex-domein ijzeroxide (FVIOs)

PTT:

Fotothermische therapie

Pdots:

Polymere puntjes

NIR:

Nabij-infrarood

PAI:

Fotoacoustische imaging

CT:

Computed tomography

PDA:

Polydopamine

N-HA:

Nano-hydroxyapatiet (n-HA)

DDP:

Geïmmobiliseerde cisplatina

CS:

Chitosaan (CS)

OSA:

Geoxideerd natriumalginate

DDP:

Cisplatina

HA:

Humuszuur

HA:

Humuszuur

PDT:

Fotodynamische therapie

ROS:

Zuurstof reactieve soorten

PS:

Fotosensitisatoren

LMP:

Laag smeltpunt

SH:

Natriumhumaat

Ce6:

Chlorine e6

MnO₂:

Mangaanoxide