Onderzoeksvoortgang van thermosensitieve hydrogel in tumortherapie

Inleiding

In de afgelopen jaren hebben onderzoekers hun aandacht gericht op 3D-biomaterialen, omdat de verknoopte macroporiën voldoende ruimte bieden voor transport van voedingsstoffen, celactiviteit en cel-celinteracties [1]. Als ideale medicijndragers heeft de hydrogel minimale invasiviteit. Het kan gewenste vormen vormen om te voldoen aan de eis van onregelmatige laesies bij kankertherapie [2]. De traditionele hydrogel wordt meestal gefabriceerd door fysieke interactie of chemische binding van het vormende polymeer, wat minimale effecten heeft op hun functie [3]. Hydrogel als medicijnafgiftesysteem zou moeten reageren op endogene/exogene stimuli, waardoor de on-demand afgifte van het geneesmiddel op de laesieplaatsen wordt gegarandeerd en onnodige bijwerkingen op normale weefsels worden verminderd [4]. Functioneel anorganisch nanomateriaal dat in de hydrogel is verwerkt, kan de intrinsieke limieten aanzienlijk overwinnen, wat andere fascinerende eigenschappen heeft en de op stimuli reagerende therapeutische werkzaamheid opmerkelijk verbetert [5,6,7].

Thermische therapie heeft de voordelen van lokale temperatuurbeheersing en minimale invasiviteit, wat een nieuwe therapiebenadering werd na chemotherapie, radiotherapie en chirurgische interventie in de huidige tumorbehandeling [8]. Gebaseerd op door hydrogel anorganisch materiaal gemedieerde thermotherapie met het unieke fysieke kenmerk onder bepaalde stimuli, is het het ideale platform voor het afleveren van middelen voor on-demand dosistherapie met medicijnen op laesielocaties [9,10,11]. Vergeleken met traditionele synergetische therapeutische benaderingen (chemo/radiotherapie, chemo/fotodynamische therapie en fotodynamische/fotothermische therapie), thermosensitieve hydrogel geladen met antitumormiddelen. Dit kan helpen om medicijnen in diepe weefsels te dringen, gewenste vormen te vormen om de onregelmatige weefsels te vullen en wondgenezing te bevorderen [12]. Ook kan milde temperatuurverwarming de resultaten van chemotherapie verbeteren door de permeabiliteit van het cytomembraan te verbeteren om de cellulaire opname van geneesmiddelen te verhogen en de afgifte van geneesmiddelen uit de hydrogel te beheersen. Wanneer de celtemperatuur hoger is dan 41 °C, vindt eiwitdenaturatie en tijdelijke celinactivatie plaats, en dit duurt enkele uren. Wanneer de temperatuur ongeveer 43 °C bereikt, veroorzaakt dit langdurige celinactivatie [13]. Bovendien kan het in situ injecteren van thermogevoelige hydrogel in de laesieplaatsen het risico van ophoping van geneesmiddelen in de lever en milt vermijden om de therapieresultaten te verbeteren en een betere bioveiligheid in vivo te garanderen [14].

Het voordeel van de thermosensitieve hydrogel in de kliniek kan de toediening vergemakkelijken, de therapeutische werkzaamheid in het laesiegebied verbeteren en onnodige schade aan normale weefsels verminderen, waardoor de therapietrouw van de patiënt wordt verbeterd. Dit artikel vat enkele thermogevoelige hydrogels samen om de behandeling van ziekten te verbeteren en de huidige staat van de hydrogel in klinische toepassingen te maken.

Magnetische Hyperthermie Hydrogel

Het is algemeen bekend dat de doteringsconcentratie van anorganische nanodeeltjes in de hydrogel onvermijdelijk de intrinsieke eigenschappen van de hydrogel kan beïnvloeden, wat meestal een dosisafhankelijkheid vertoont [15]. De hoge concentratie van middelen zou de therapeutische werkzaamheid verhogen. Het verslechtert echter onnodig de reologische eigenschappen van de hydrogel, wat resulteert in burst-afgifte, ongecontroleerde behandeling en ernstige bijwerkingen op normale weefsels [16].

Het is een uitdaging om hoogwaardige hydrogel van nanodeeltjes te fabriceren, die de intrinsieke eigenschappen van hydrogel in evenwicht moet brengen en de functies geassocieerd met het laadproces van anorganische nanodeeltjes moet associëren. Deze tegenstrijdigheid is heel duidelijk bij het ontwerpen van magnetische hydrogel in de synergetische thermos-chemotherapie voor een zeer efficiënte postoperatieve behandeling [17]. Deze tekortkoming zou effectief worden overwonnen door goede reologische eigenschappen en voldoende verwarmingsrendement te verschaffen. Dit is gebaseerd op glycol-chitosan, difunctioneel telechelisch poly (ethyleenglycol) (DT-PEG) en ferromagnetisch vortex-domein ijzeroxide (FVIO's) als de grondstoffen (Fig. 1) [18]. Vergeleken met traditionele magnetische hydrogel, overwint de verkregen magnetische hydrogel de bijwerkingen en vertoont opmerkelijke reologische eigenschappen en een hoog vermogen tot omzetting bij verhitting in een wisselend magnetisch veld [19]. Verder reguleert deze zelfaanpassende magnetische hydrogel het medicijn op een duurzame manier op de lange termijn. Het richt zich direct op de laesieplaatsen. Magnetische hyperthermie kan de internalisering van een medicijn bevorderen, uiteindelijk apoptose van kankercellen veroorzaken en de tumorgrootte verkleinen. De FVIO-geïntegreerde hydrogel heeft de kenmerken van zelfgenezing, snelle gelering en zelfbevestigend vermogen, wat kan voldoen aan synergetische thermos-chemotherapie en een alternatieve strategie biedt om aan de onvervulde klinische behoefte te voldoen. Dit werk onderstreept de potentiële belofte voor de precisie van de injectieplaatsen. Het verbetert de magnetische hyperthermie-efficiëntie voor de behandeling van xenotransplantaattumoren.

Illustreert FVIO-gefunctionaliseerde magnetische hydrogel met optimale adaptieve functies voor postoperatieve herhalingspreventie van borstkanker [18]. Copyright 2019 Adv. Zorgkwestie

Near-infraroodlichtabsorptiehydrogel

Fotothermische therapie (PTT) heeft brede aandacht getrokken vanwege de onovertroffen voordelen bij de behandeling van kanker, waaronder controlebehandeling en bevredigende resultaten voor de uitroeiing van kanker [20,21,22]. Conventionele PTT heeft echter een slechte penetratie in de plaats van de diepe laesies en heeft schadelijke effecten op de therapie. Chemotherapie en synergetische PTT-strategie kunnen een goede kandidaat zijn om de therapeutische werkzaamheid van tumoren te verbeteren [23].

Verschillende fotothermische materialen zijn op grote schaal gebruikt als dragers voor medicijnafgifte of koppelingsreagentia voor kankertherapie, waaronder metaal-organische raamwerken en koolstofstippen [24,25,26,27]. Van deze materialen zijn geconjugeerde polymeerstippen (Pdots) biocompatibel, afbreekbaar en niet-toxisch biomateriaal met gemakkelijke functionalisering. Deze zijn klein van formaat en hebben buitengewone fotofysische eigenschappen [28,29,30,31]. Wat nog belangrijker is, Pdots met sterke optische absorptie-eigenschappen en fotostabiliteiten in het nabij-infrarood (NIR) lichtvenster zijn bevredigende middelen voor PTT en fotoakoestische beeldvorming (PAI) [32,33,34]. Iohexol is een efficiënt en veilig contrastmiddel dat is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor lichaamscomputertomografie (CT) beeldvorming [35]. De tijd van Iohexol voor CT-beeldvorming is echter erg kort, en deze onvermijdelijke tekortkoming beperkt het veelgebruikte Iohexol in de kliniek [26]. Het raspen van iohexol in op Pdots-DOX gebaseerde thermosensitieve hydrogel kan dit nadeel van iohexol met succes overwinnen voor een verbeterd CT-beeldvormingsvermogen. Dit maakt hydrogel een uitstekende kandidaat voor gebruik bij kankertherapieën.

Op basis van deze verdiensten, Men et al. introduceerde een multifunctioneel Pdots@hydrogel-medicijnafgifteplatform met goede biologische afbreekbaarheid, sterk NIR-absorptievermogen, hoge fotothermische conversie-efficiëntie en controlerende medicijnafgifte, goed tevreden CT / PA / fluorescentiebeeldvormingsvermogen en verbeterde therapeutische resultaten voor tumoren (Fig. 2) [ 36]. Het verkregen NIR-lichtgemedieerde Pdots-DOX-iohexol@hydrogel-systeem vertoont sterke fotothermische effecten. Het bereikte dosis-control chemotherapie door interval-NIR-lichtbestraling, superieure weefselpenetratie en minimale invasie bij kankerbehandeling, waardoor tumorgroei werd geremd. Wat nog belangrijker is, is dat de nanoengineering-modaliteit voor de Pdots-DOX-iohexol@hydrogel een uitstekend CT/FL/PA-beeldvormingsvermogen en een hoge biocompatibiliteit voor kankerdetectie bezit. Daarom kan het concept van het integreren van verschillende diagnostische/therapeutische middelen in één systeem mogelijk worden toegepast op verschillende perspectieven van ziektetherapie in de kliniek.

een Schema van de fabricage van geconjugeerd polymeer IDT − BTzTD. b Schema van de fabricage van IDT − BTzTD Pdots. b Schema van de Pdots-DOX-iohexol@hydrogel voor trimodale FL/PA/CT-beeldvorming-geleide synergetische chemo-fotothermische kankertherapie [36]. Copyright 2020 ACS Appl. Mater. Interfaces

Fotothermische effecten bifunctionele hydrogel

Op dit moment hangt de behandeling van bottumoren voornamelijk af van chirurgische interventie en synergetische benaderingen van chemo/radiotherapie, wat de overlevingskans van patiënten aanzienlijk verbetert [37]. Chirurgische ingreep veroorzaakt echter altijd botdefecten. Het verwijdert onvolledig tumorcellen, waardoor botweefsel moeilijk zelf te genezen is, en resterende kankercellen vermenigvuldigen zich binnen enkele dagen. Daarom is het belangrijk om met tumortherapie een biomateriaal te ontwikkelen en tegelijkertijd de botregeneratie na de operatie te bevorderen.

Injecteerbare hydrogel als een veelbelovende alternatieve benadering kan gewenste vormen vormen om defecte weefsels te vullen. De componenten lijken erg op botweefsels voor het verbeteren van het osteogene vermogen [38]. De injecteerbare hydrogel die bij botweefselmanipulatie wordt toegepast, moet langzaam genoeg zijn om te voldoen aan chirurgische handelingen en tegelijkertijd snel genoeg zijn om stabiliteit en functie te realiseren na injectie in vivo [39]. Om deze problemen op te lossen, hebben Luo en zijn medewerkers een nieuwe bifunctionele injecteerbare hydrogel geleverd. Deze hydrogel gebruikte polydopamine (PDA) om nano-hydroxyapatiet (n-HA) te modificeren en cisplatine (DDP) te immobiliseren om PHA-DDP-deeltjes te fabriceren. Vervolgens werden PHA-DDP-deeltjes in de Schiff geïntroduceerd op basis van het reactiesysteem tussen chitosan (CS) en geoxideerd natriumalginaat (OSA) (Fig. 3) [40]. Nano-hydroxyapatiet (n-HA) speelde een belangrijke rol bij de botvorming, het belangrijkste anorganische materiaal in botweefsel en dat bestaat uit calcium- en fosforelementen [41]. Mossel-geïnspireerde PDA als de ideale kandidaat voor fotothermische middelen heeft een goede biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid en heeft overvloedige functionele groepen. Mossel-geïnspireerde PDA zet zich gemakkelijk af op verschillende stoffen, zoals het laden van antitumormiddelen (cisplatine, DDP) door waterstofbinding of andere interacties [42,43,44]. Bovendien werd n-HA gemodificeerd tot PDA om met PDA gedecoreerde n-HA (PHA) te verkrijgen, waardoor celadhesie en proliferatie werden verbeterd [45].

Schematische illustratie van de vorming van bifunctionele OSA-CS-PHA-DDP hydrogels en biotoepassing [40]. Copyright 2019 Macromol. Biowetenschappen

De met succes verkregen OSA-CS-PHA-DDP injecteerbare hydrogel heeft uitstekende PDA-fotothermische effecten van remming van tumorgroei via lokale hyperthermie onder laserbestraling. Verder kunnen milde fotothermische effecten de permeabiliteit van cytomembranen verbeteren om de cellulaire opname van antitumormiddelen te verhogen. Ze kunnen interacties met waterstofbruggen tussen DDP en PDA vernietigen om de afgifte van geneesmiddelen te verbeteren en de effecten van tumorbehandeling te versterken. Belangrijker is dat de overvloedige functionele groep van PDA de proliferatie en adhesie van bot mesenchymale stamcellen kan bevorderen en de vorming van nieuw botweefsel verder kan vergemakkelijken. Deze bifunctionele hydrogel integreert tumorbehandeling met botregeneratie op basis van deze eigenschappen. Het toont een veelbelovende aanpak voor tumorgerelateerde botdefecten in de kliniek.

PTT/PDT-responsieve agarosehydrogel

Tumorvasculariteit heeft een slechte structuur, wat resulteert in onvoldoende zuurstoftoevoer in tumorregio's. Hypoxie-aandoening die een zure tumormicro-omgeving veroorzaakt door de productie van melkzuur te verhogen via anaërobe glycolyse [46]. Hypoxie en lage pH zijn dus de gemeenschappelijke kenmerken van de micro-omgeving van tumoren die de therapeutische werkzaamheid ernstig in gevaar brengen.

Fotothermische therapie vernietigt tumorweefsels op basis van lokale hyperthermie gemedieerd door fotothermische middelen onder laserbestraling [47]. Zo zijn er verschillende soorten fotothermische middelen ontwikkeld om aan de PTT-prestaties te voldoen [48]. De meeste van hen hebben echter nog steeds enkele nadelen bij klinische toepassing, zoals niet-afbreekbaarheid, lage bioveiligheid en complexe voortgang van de synthese. Humuszuur (HA) heeft een uitstekend fotothermisch conversievermogen en fotoakoestische (PA) beeldvorming, die wordt gewonnen uit biochemische humificatie van dierlijk en plantaardig materiaal en het heeft steeds meer aandacht gekregen in PTT [49]. Ondertussen is fotodynamische therapie (PDT) een andere effectieve strategie voor tumortherapie door gebruik te maken van de zuurstofreactieve soorten (ROS) die worden gegenereerd uit zuurstofmoleculen in de aanwezigheid van fotosensitizers (PS) onder laserexcitatie [50]. Chloor e6 heeft een hoge ROS-productieopbrengst en een lage donkere toxiciteit, die veel is gebruikt in PDT [51]. Maar een intrinsieke hypoxie-micro-omgeving kan de therapeutische effecten tijdens PDT-vooruitgang in gevaar brengen.

LMP-agarosehydrogel smelt bij een temperatuur boven 65 ° C en de overgang van sol naar gel begint bij een temperatuur onder 25 ° C tijdens het koelproces, wat een groot potentieel biedt voor on-demand toediening van geneesmiddelen door nauwkeurig verschillende temperaturen te regelen [7, 52 ]. Daarom is rationeel ontworpen en gefunctionaliseerde LMP-agarose-hydrogel een veelbelovende benadering voor het realiseren van een hoge biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen en het verbeteren van het therapeutische resultaat door middel van één enkele injectie. Zoals Fig. 4 wordt getoond, houden Hou et al. bood een nieuwe "co-trapped" benadering door gelijktijdig SH, Ce6 en MnO₂ op te nemen nanodeeltjes in agarose met laag smeltpunt (LMP) en de verkregen agarose@SH/MnO₂ /Ce6 hybride hydrogel werd met succes gebruikt om PTT/PDT te verbeteren door de tumorhypoxie-omgeving te verbeteren [53]. Daarna werd als gesynthetiseerde hybride hydrogel in de tumorgebieden geïnjecteerd, die uitstekende biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid vertoonde, vooral wanneer het precies in de binnenste werd geïntroduceerd. Verder, MnO₂ en Ce6 kan continu in de omgeving worden doorgedrongen door hybride hydrogel te verzachten en te hydrolyseren. Wat nog belangrijker is, SH als lichtabsorbeerder zet licht om in thermisch onder laserbestraling, dus hydrogel zelf kan worden toegepast in PTT. Wat meer is, MnO₂ vrijkomt uit hydrogel kan overmatige H₂ . katalyseren O₂ in tumorweefsels om zuurstof te genereren, wat de PDT-resultaten kan verbeteren bij blootstelling aan een laser van 660 nm en de tumorhypoxie-omgeving kan verzwakken. Deze multifunctionele agarose@SH/MnO₂ /Ce6 hybride hydrogel werd in de tumorplaatsen geïnjecteerd zonder de bloedsomloop binnen te gaan, wat helpt om mogelijk biologisch gevaar te voorkomen en wordt geklaard door het immuunsysteem van het lichaam. Daarom bereikt het "één injectie, meerdere therapieën" en inspireert het ons om geschikte hydrogel-gebaseerde benaderingen voor verschillende ziektetherapieën in de kliniek te benutten.

Schematisch diagram van het syntheseproces en werkingsprincipe van de agarose@SH/MnO₂ /Ce6 hydrogel. Effectieve tumorremming werd bereikt door verbeterde foto-geïnduceerde tumortherapie op basis van de verlichting van tumorhypoxie [53]. Copyright 2020 Biomater Sci

Perspectieven

Thermische therapie heeft de voordelen van minimale invasiviteit en hoge selectiviteit, wat een effectieve strategie is voor tumortherapie in de kliniek [54, 55]. In vergelijking met conventionele benaderingen kan thermische therapie de lokale temperatuur nauwkeurig regelen en onnodige bijwerkingen effectief voorkomen, zoals het beschadigen van normale problemen en het vernietigen van het immuunsysteem van het lichaam [56]. Wanneer de celtemperatuur 41 °C bereikt, wordt de cel tijdelijk inactief en veroorzaakt eiwitdenaturatie, en deze toestand houdt enkele uren aan. Als de temperatuur 43 °C bereikt, kan dit langdurige inactivatie van cellen veroorzaken. Hoewel thermische therapie veel opwindende vooruitgang heeft geboekt op het gebied van tumortherapie, is er nog steeds een gebrek aan veilige en effectieve fotothermische middelen of medicijndragers met goede biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid.

Hydrogel is de ideale kandidaat voor medicijndragers met goede biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid bij de huidige tumorbehandeling. Het opnemen van anorganisch/organisch in hydrogel heeft veel aandacht getrokken vanwege hun coöperatieve effecten die de therapie-effecten tegen tumoren kunnen versterken. Van verschillende responsieve hydrogels kan thermogevoelige hydrogel de medicijnafgifte nauwkeurig en continu regelen door temperatuurstimulus in tumorweefsels. Vergeleken met percutane en intraveneuze injectiemethoden, heeft de nauwkeurige lokalisatie van geïnjecteerde toedieningshydrogel in de middelen een betere bioveiligheid in vivo [57].