De effecten van geïnhaleerde meerwandige koolstofnanobuisjes op bloeddruk en hartfunctie

Discussie

De rol van het autonome zenuwstelsel (ANS) bij de regulatie van de cardiovasculaire functie is goed bestudeerd [21]. We hebben eerder gerapporteerd dat pulmonale inademing van MWCNT's de hartslagvariabiliteit (HRV) en een verlaagde hartslag (HR) verandert door de activiteit van zowel het sympathische als het parasympathische zenuwstelsel bij de ratten te verhogen [10]. Bij werknemers, longblootstelling aan TiO₂ deeltjes <-300 nm in diameter werden geassocieerd met veranderde HRV, een verandering die consistent is met deeltjeseffecten op het autonome zenuwstelsel [22]. Dienovereenkomstig bevestigde een epidemiologische studie dat de ultrafijne component van fijnstof in de lucht een sleutelrol speelt bij de regulatie van cardiovasculaire autonome zenuwactiviteit [23]. De mechanismen waarmee de veranderingen in het autonome zenuwstelsel als gevolg van pulmonale blootstelling aan EN's de cardiovasculaire functie beïnvloeden, blijven echter onduidelijk. Het sympathische en parasympathische zenuwstelsel hebben de neiging om op een wederzijdse manier te werken om de cardiovasculaire functie te reguleren. Onze bevindingen geven echter aan dat de activiteit van zowel sympathische als parasympathische zenuwen gelijktijdig werd verhoogd na blootstelling aan MWCNT's [10]. Om de gevolgen van veranderde ANS-activiteit na blootstelling aan EN's in cardiovasculaire prestaties op te helderen, werd de bloeddruk geregistreerd en geanalyseerd van dezelfde wakkere, vrij bewegende ratten die werden gebruikt voor het bestuderen van HRV, zoals we eerder rapporteerden [10]. Onze resultaten gaven aan dat de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk allemaal significant verhoogd waren tijdens MWCNT-blootstelling in vergelijking met de controlegroep (Fig. 2a-c) en iets hoger (hoewel niet significant) 1 dag na blootstelling bleef. De significant hogere bloeddruk na pulmonale blootstelling aan MWCNT's was waarschijnlijk niet te wijten aan een stressreactie, aangezien de respons gedurende de blootstelling van 5 uur aanhield en verschilde van die van gefilterde luchtcontroles. Een stressreactie resulteert meestal in een vecht-of-vluchtreactie, een fysiologische reactie met verhoogde bloeddruk en versnelde hartslag en sterkere hartcontractie als gevolg van een remmend effect op het parasympathische neuronale systeem. In onze vorige studie werd de activiteit van het sympathische zenuwstelsel direct gestimuleerd door MWCNT-inhalatie, wat suggereert dat een door MWCNT gestimuleerde toename van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel verantwoordelijk was voor de hogere bloeddruk na blootstelling aan MWCNT's in de huidige studie.

In de huidige studie suggereren onze resultaten dat de verhoogde bloeddruk tijdens de blootstelling aan MWCNT's geassocieerd was met een verlaagde hartslag bij wakkere, vrij bewegende ratten in vergelijking met de controlegroep (grenzend aan statistische significantie (p =-0,054)) (gegevens niet getoond)). De verminderde hartslag die werd waargenomen tijdens de blootstelling was consistent met ons vorige rapport dat er een verhoogde parasympathische zenuwactiviteit was tijdens de blootstelling aan MWCNT's [10]. Het bewijs van een correlatie tussen verhoogde parasympathische zenuwactiviteit en het effect op de hartprestaties na blootstelling aan MWCNT's werd ondersteund door het bestuderen van de basale hartprestaties en de hartreactie op dobutamine, een β-adrenerge receptoragonist, bij verdoofde ratten. Op 1 dag na blootstelling waren de basale hartactiviteiten van hartslag, hartminuutvolume en linkerventrikel-eindsystolische druk allemaal lager bij ratten die werden blootgesteld aan MWCNT, hoewel de verschillen geen statistisch verschil bereikten (gegevens niet getoond). De invloed van verhoogde parasympathische zenuwactiviteit op het hart werd verder aangegeven als een verminderde respons van het slagvolume, het hartwerk en het hartminuutvolume op dobutamine (figuren 3, 4 en 5). Dobutamine is een -receptoragonist. Activering van β-receptoren in het hart bootst een sympathiek effect na. Daarom kan de verminderde respons van het hart op dobutamine te wijten zijn aan een afname van de sympathische zenuwactiviteit. In de huidige studie was de verminderde hartprestatie in aanwezigheid van dobutamine echter waarschijnlijker het gevolg van een verhoogde parasympathische activiteit tijdens blootstelling aan MWCNT, aangezien onze vorige studie aangaf dat de sympathische zenuwactiviteit hoog bleef na blootstelling aan MWCNT bij wakkere, vrij bewegende ratten [10] . Hoewel er een tijdsverschil was voor het meten van bloeddruk en hartfunctie van bewuste, vrij bewegende ratten en verdoofde ratten, impliceert een verlaagde hartslag bij bewuste ratten samen met een verminderde respons van de hartfunctie op dobutamine (figuren 3, 4 en 5) een verhoogde parasympathische activiteit en de effecten ervan op het hart na blootstelling aan MWCNT's.

Er zijn twee mechanismen die kunnen bijdragen aan een verminderde hartslag en hartprestaties, samen met een verhoogde bloeddruk die in dit onderzoek optrad. Een daarvan is een baroreceptorreflexrespons die goed is ingeburgerd. De tweede is een directe toename van de parasympathische neuronale output in het cardiovasculaire centrum na inhalatie van MWCNT's, zoals we eerder meldden [10]. Beide mechanismen hebben betrekking op het parasympathische zenuwstelsel, maar met verschillende routes. Het is algemeen bekend dat een verhoogde bloeddruk de baroreceptor kan prikkelen door de basale snelheid van het genereren van actiepotentiaal te verhogen en het signaal naar de kern van de tractus solitarius (NTS) te sturen, die op zijn beurt het vasomotorische centrum remt en de vagale kernen stimuleert [24] , 25]. Het eindresultaat is een verlaging van de hartslag en de contractiliteit van het hart, waardoor de bloeddruk binnen een smal fluctuatiebereik blijft. In onze studie waren verminderde hartslag en hartprestaties geassocieerd met significant hogere bloeddruk na blootstelling aan MWCNT bij ratten die bij bewustzijn waren, wat te wijten zou kunnen zijn aan hoge bloeddruk die de baroreceptorreflex teweegbrengt. Bij verdoofde ratten vonden we echter geen verschil in de basale bloeddruk tussen de controle- en blootstellingsgroepen (controle versus MWCNT's:gemiddelde bloeddruk 98,6 versus 97,9 mmHg), hoogstwaarschijnlijk als gevolg van de impact van anesthesie [26]. De cardiale prestatie in de MWCNT-blootstellingsgroep was relatief zwak op basaal niveau in vergelijking met de controlegroep (zie de legendes van figuren 3, 4 en 5). Interessant is dat de respons van het slagvolume, het hartwerk en het hartminuutvolume op een verhoogde dosis dobutamine significant zwakker was bij ratten die waren blootgesteld aan MWCNT's, terwijl er geen verschil was in de bloeddruk die gelijktijdig met de hartfunctie werd gemeten als reactie op dobutamine tussen de controlegroep en MWCNT-groepen (Fig. 6). Deze waarnemingen sloten de rol van de baroreceptorreflex uit en suggereerden sterk dat pulmonale blootstelling aan MWCNT's de activiteit van het parasympathische zenuwstelsel kan verhogen via een ander mechanisme dan de baroreceptorreflex. Het bewijs van directe stimulatie van parasympathische zenuwactiviteit door koolstofnanobuisjes werd ook waargenomen in een andere dierstudie [27]. Deze studie wees uit dat intratracheaal toegediende enkelwandige koolstofnanobuisjes de hartslag verlaagden zonder een verhoging van de bloeddruk bij ratten [27]. Gezien het snelle begin tijdens de blootstelling en de voorbijgaande effecten op de ANS, bloeddruk en hartprestaties, sluit onze studie ook de mogelijke rol uit van door nanodeeltjes geïnduceerde ontsteking en translocatie van nanodeeltjes in de regulatie van cardiovasculaire functie en ondersteunt de hypothese dat pulmonale blootstelling aan nanodeeltjes kunnen direct van invloed zijn op hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor autonome controle, wat op zijn beurt de cardiovasculaire functie beïnvloedt.

Onze studie geeft aan dat het effect van MWCNT-geïnduceerde veranderingen in ANS op het cardiovasculaire systeem blijkbaar gebaseerd is op de verdeling van autonome zenuwen. In het vaatstelsel worden de bloedvaten voornamelijk geïnnerveerd door sympathische zenuwen, de meeste van deze sympathische zenuwen geven norepinefrine (NE) af dat bindt aan α₁ -adrenerge receptoren om vaatvernauwing te veroorzaken. In het lichaam zijn er maar een paar soorten bloedvaten die worden geïnnerveerd door parasympathische cholinerge of sympathische cholinerge zenuwen, die beide acetylcholine (ACh) afgeven dat zich bindt aan muscarinereceptoren om vaatverwijding te veroorzaken. Daarom is het algemene effect van een toename van zowel de sympathische als de parasympathische zenuwactiviteit een verhoging van de bloeddruk door vaatvernauwing. Het hart wordt geïnnerveerd door zowel parasympathische als sympathische vezels die op een wederzijdse manier werken om de hartslag (chronotropie), contractiekracht (inotropie) en ontspanning (lusitropie) te moduleren [28, 29]. Blootstelling aan MWCNT's veroorzaakte een langzamere hartslag en verminderd slagvolume, slagwerk en hartminuutvolume als reactie op dobutamine (Fig. 3, 4 en 5), wat suggereert dat verhoogde activiteit van het parasympathische zenuwstelsel dominant was bij het beheersen van de hartslag en hartprestaties na pulmonale blootstelling aan MWCNT's, zelfs bij verhoogde sympathische activiteit.

De huidige studie was de eerste die rapporteerde dat blootstelling aan MWCNT's veranderingen in ANS veroorzaakte, die de cardiovasculaire functie aanzienlijk kunnen beïnvloeden. Hoewel de effecten van geïnhaleerde MWCNT's op de bloeddruk, hartslag en hartfunctie voornamelijk werden waargenomen tijdens de blootstellingsperiode, en de voorbijgaande stijging van de bloeddruk en een verminderde hartprestatie passen zich snel aan bij gezonde dieren, dergelijke voorbijgaande veranderingen in de cardiovasculaire functie kan een risicofactor zijn bij het veroorzaken van een cardiovasculaire gebeurtenis bij mensen met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen zoals hartfalen en hypertensie. Een recent in vivo onderzoek naar ischemie/reperfusie (I/R) gaf aan dat pulmonale blootstelling aan MWCNT's de I/R-schade significant verhoogt, zelfs bij afwezigheid van een significante circulatoire ontstekingsreactie [30]. Het is goed onderzocht dat een verstoring van het autonome zenuwstelsel I/R-schade kan vergroten, wat resulteert in meer hartweefselbeschadiging tijdens cardiale ischemie [31]. Tijdens hartfalen pompt het hart niet voldoende bloed naar de longen voor zuurstofuitwisseling en naar de rest van het lichaam om een ​​goede orgaanfunctie te behouden als gevolg van zwakte van de hartspier. In die gecompromitteerde toestand kan het verder verhogen van de bloeddruk en het verminderen van de contractiliteit van het hart door blootstelling aan MWCNT's resulteren in een verslechtering van een reeds verstoorde cardiovasculaire functie en orgaanperfusie. Onze studie geeft duidelijk aan dat blootstelling aan MWCNT ANS-activiteit kan stimuleren die gepaard gaat met een verandering in cardiovasculaire functie. De observatie van ons onderzoek kan relevant zijn voor de conclusie van de American Heart Association dat blootstelling aan fijnstof < 2,5 μm in de lucht gedurende slechts enkele uren of weken kan leiden tot hart- en vaatziekten gerelateerde mortaliteit en morbiditeit bij mensen met reeds bestaande cardiovasculaire voorwaarden [16].