Op cellen gebaseerde medicijnafgifte voor kankertoepassingen

Inleiding

Kanker is nog steeds een onoverkomelijke ziekte in de medische wereld. Chemotherapie is de belangrijkste behandeling van kanker. De systemische toxiciteit en resistentie tegen geneesmiddelen veroorzaakt door geneesmiddelen voor chemotherapie leiden echter tot een toename van het percentage mislukkingen [1]. In de afgelopen jaren hebben onderzoekers zich gericht op de studie van inkapseling van geneesmiddelen door cellen of nanodeeltjes (NP's). Intraveneuze toediening van chemotherapeutische geneesmiddelen zal grote bijwerkingen hebben op het menselijk lichaam. Tegelijkertijd hebben veel medicijnen een slechte penetratie en richten ze zich op tumorcellen. Slechte oplosbaarheid in water van chemotherapeutische geneesmiddelen is ook een veelvoorkomend klinisch probleem. Gelukkig kan de opkomst van nieuwe technologie voor het laden van medicijnen deze problemen oplossen [2]. Geneesmiddelen worden meestal via de hypotone methode in cellen geïnfiltreerd wanneer cellen worden gebruikt om medicijnen te laden. De verandering van permeabiliteit zal echter leiden tot vervorming van cellen en de stabiliteit van het celmembraan verminderen. De combinatie van NP's en cellen kan de inkapseling en afgifte van geneesmiddelen verbeteren, wat de laatste jaren een populair onderzoeksonderwerp is geworden [3, 4]. Het vergroten van de biocompatibiliteit van NP's, het verbeteren van het vermogen van tumortargeting en het verlengen van de circulatie zijn de belangrijkste voordelen van cel-afgeleide vector. Onder hen is de verbetering van gerichte medicijnafgifte een belangrijk punt van zorg geworden [5]. Om dit probleem op te lossen, modificeren onderzoekers het celoppervlak om de targeting van DDS op tumorweefsel te verbeteren, de geneesmiddelconcentratie in tumorweefsel te verbeteren en uiteindelijk een effectief tumorremmingseffect te bereiken [6]. Deze review introduceert de ontwikkeling van inkapseling van geneesmiddelen of NP's met erytrocyten, bloedplaatjes, immuuncellen, tumorcellen en stamcellen (Tabel 1) [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 ,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35].

Erytrocyten

Erytrocyten worden beschouwd als een veelbelovend celgemedieerd platform voor medicijnafgifte vanwege de inherente voordelen van biocompatibiliteit, lange levensduur en gemakkelijke toegang [7, 36]. Aanvankelijk kapselen erytrocyten geneesmiddelen vaak rechtstreeks in. Met de ontwikkeling van onderzoek verschenen erytrocyten in combinatie met functionele NP's. De transformatie van chemotherapie met één geneesmiddel naar gerichte therapie, immunotherapie, fotothermische therapie (PTT) enzovoort is gerealiseerd. Erytrocytmembraan kan op vele manieren met NP's worden gecombineerd. Zon et al. vatte verschillende technologieën samen van erytrocytmembraandragers geconstrueerd door covalente en niet-covalente bindingsmethoden, waaronder lipide-insertie, biotine-avidinebrug, EDC / NHS-koppeling, antilichaam / ligand-receptorconjugatie en passieve adsorptie (Fig. 1) [36]. Wang et al. bestudeerde het hybride membraan van erytrocyten-kankercellen om medicijnafgifte te bereiken. Het hybride membraan heeft niet alleen het vermogen tot immuuncamouflage, maar ook tot tumortargeting [4]. De afgifte-efficiëntie van therapeutische NP's op basis van passieve tumortargeting hangt sterk af van de juiste regulering van de bloedcirculatietijd of de micro-omgeving van de tumor. Op basis van deze theorie hebben Sousa Junior et al. stelde een nieuw schema voor van gecamoufleerde magnetofluorescerende nanodrager (MMFn) door erytrocytmembraan. De bloedcirculatietijd van MMFn is tot 92 uur en het heeft een hoge overdrachtsefficiëntie, wat is geverifieerd in het muistumormodel [8]. De objectieve klinische ontwikkeling van het kankervaccin is beperkt. Dit houdt verband met het hoge niveau van geprogrammeerde dood ligand-1 (PD-L1) expressie in tumorcellen, wat leidt tot de immunosuppressieve kenmerken van de micro-omgeving van tumoren. De expressie van PD-L1 op antigeenpresenterende cellen (APC's) kan T-regulerende cellen induceren [37]. Daarom kan de combinatie van anti-PD-L1 (aPD-L1) en kankervaccin gunstig zijn. Verouderende erytrocyten hebben een uniek vermogen om zich te richten op miltantigeenpresenterende cellen. Daarom kan de combinatie van aPD-L1-blokkade met nano-erytrocyten antigeenreactie in vivo veroorzaken, wat de tumorgroei kan remmen en tumormetastase kan verminderen [9]. PTT is een nieuwe methode voor de behandeling van tumoren, die een groot ontwikkelingspotentieel heeft en een belangrijke methode zal worden voor de behandeling van tumoren. Pruisisch blauwe (PB) NP's met hoge fotothermische conversie, sterk blauw, magnetisch, goede biocompatibiliteit en stabiliteit worden geschikt geacht voor PTT voor kanker. De bloedretentietijd van PB NP's is echter kort, waardoor het antitumoreffect sterk wordt verminderd. De CD47 op het oppervlak van erytrocyten is het zelfherkenningseiwit van het reticulo-endotheliale systeem in vivo, dus de nanomaterialen die zijn gecoat met erytrocyten kunnen het immuunontsnappingsvermogen verbeteren en de halfwaardetijd in de bloedsomloop verlengen. Het erytrocytmembraan werd gebruikt om de accumulatie van PB in de tumorplaats te verbeteren [10]. Als nieuw medicijnafgiftesysteem (DDS) heeft extracellulaire vesikel (EV) drager de voordelen van veiligheid, hoge efficiëntie en lange circulatie. De nadelen van een lage opbrengst, hoge kosten en heterogeniteit beperken echter de toepassing van EV [38]. De voorbereiding van van membraan afgeleide kunstmatige blaasjes door breuk en zelfassemblage is een effectieve strategie geworden om het probleem te overwinnen. De grootte en uniformiteit van de multifunctionele mimische blaasjes die zijn afgeleid van rode bloedcellen, kunnen goed worden gecontroleerd. De onderzoekers gebruikten van erytrocyten afgeleide mimische blaasjes (MV's) geladen met P-glycoproteïne (P-gp) siRNA en doxorubicine (DOX) voor de gerichte behandeling van multiresistente tumoren. Deze op MV gebaseerde DDS biedt een nieuwe richting voor de gezamenlijke gerichte therapie van tumoren [11]. Het transportplatform afgeleid van erytrocyten kan worden ontworpen door mechanische bewerking, die de diameter van micrometer tot nano kan maken. De onderzoeksresultaten geven aan dat de real-time circulatiedynamiek van erytrocytenvector gerelateerd is aan de diameter ervan. De onderzoekers ontwierpen een optische drager van micro- en nano-erytrocyten op basis van de real-time fluorescentiebeeldvorming van deeltjes in het onderhuidse vaatstelsel van gezonde muizen en bestudeerden de circulatiedynamiek. Het resultaat suggereert dat de gemiddelde emissiehalfwaardetijd van de micro- en nanodragers in de bloedvaten respectievelijk  ~ 49 min en 15 min was. Na 7 dagen verhoogde de tweede injectie van deeltjes de gemiddelde emissiehalfwaardetijd van de microdrager tot 1 uur, en de variabele halfwaardetijd van nanodragers varieerde van 25 tot 60 minuten [39]. Fosfatidylserine blootgesteld aan het oppervlak van de drager is een belangrijk mechanisme voor hun verwijdering uit de bloedsomloop [40]. De emissiehalfwaardetijd van NP's in bloed is korter na de eerste injectie, wat aangeeft dat macrofagen mogelijk effectiever zijn in het verwijderen van deze deeltjes wanneer ze worden gemedieerd door het mechanisme van blootstelling aan het fosfatidylserine-oppervlak. De vorm- en vervormingseigenschappen van de dragers van microformaat dragen bij aan de cyclustijd van deze deeltjes. Deze biochemische en biomechanische kenmerken zijn belangrijke factoren voor de veilige en effectieve vertaling van het van rode bloedcellen afgeleide platform [39]. Deze reeks onderzoeksresultaten tonen dan ook aan dat het noodzakelijk is om meer gedetailleerd onderzoek uit te voeren op van erytrocyten afgeleide vectoren. Alleen op deze manier kunnen we het mechanisme van de drager begrijpen die op de ziekte inwerkt en deze mechanismen gebruiken om een ​​betere van erytrocyten afgeleide drager te ontwerpen.

Herdrukt met toestemming van Ref. [30]. Copyright © 2019, Theranostics

Schematisch diagram van bindingsmethode tussen erytrocytmembraan en NP's (A ), biotine-avidinebruggen (B ), EDC/NHS-koppeling (C ), antilichaam/ligand-receptor-conjugatie (D ), en passieve adsorptie (liften) (E ) methoden voor refunctionalisering van op erytrocyten gebaseerde nanogeneeskunde.

Bloedplaatjes

Bloedplaatjes is een soort bloedcel zonder kern. De levensduur van bloedplaatjes is ongeveer 8-10 dagen. Vergeleken met de lange circulatietijd van erytrocyten gedurende vier maanden, kan de juiste circulatietijd van bloedplaatjes onnodige accumulatie in vivo voorkomen [41]. Het CD47-membraaneiwit van bloedplaatjes kan een "eet me niet"-signaal naar macrofagen sturen om fagocytose door macrofagen te voorkomen. Daarom wordt verwacht dat bloedplaatjes biomimetische DDS de ontsnapping van macrofagen in vivo verbetert en de retentie in tumorweefsel verbetert [17]. Studies hebben aangetoond dat bloedplaatjes een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van tumorcelproliferatie, tumorvasculaire integriteit en tumorcelinvasie vanwege hun meerdere angiogene regulatoren. Van bloedplaatjes afgeleide microdeeltjes (P-MP's), zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), matrixmetalloproteïnase (MMP), epidermale groeifactor (EGF) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), kunnen de activering van MAPK en AKT induceren signaalroutes in tumorcellen, om de overexpressie van eiwitten die nodig zijn voor tumorcelproliferatie te stimuleren [42]. Bloedplaatjesaggregatie is gerelateerd aan circulerende tumorcellen (CTC). Bovendien kunnen bloedplaatjes vasculaire extravasatie van CTC voorkomen door de adhesie tussen bloedplaatjes en endotheelcellen te verbeteren. Wat nog belangrijker is, bloedplaatjes kunnen CTC beschermen tegen immuunsurveillance van natuurlijke killercellen. Daarom is het veelbelovend om op bloedplaatjesmembraan gebaseerde DDS vast te stellen met behulp van het voordeel van bloedplaatjestargeting op tumorcellen. De gebruikelijke methode om het bloedplaatjesmembraan te bereiden is echografie en herhaald vriezen-ontdooien [41]. In een eerdere studie over in bloedplaatjes ingekapselde NP's, hebben Hu et al. toonde aan dat bloedplaatjes geladen NP's effectief kunnen inkapselen. Van bloedplaatjes afgeleide vector heeft een sterk richtend vermogen op beschadigde bloedvaten en tumoren en speelt een goede therapeutische rol bij ziekte [43]. Liu et al. ontwikkelde een pH-responsieve bloedplaatjesmembraan-lipide hybride geneesmiddeldrager voor tumorgerichte levering. Het systeem voor het laden van geneesmiddelen vertoonde een langere plasmahalfwaardetijd en verbeterde tumoraccumulatie wanneer doxorubicine wordt geactiveerd en afgegeven in tumormodellen van muizen. Dit resultaat is superieur aan het traditionele pH-gevoelige liposoom (Fig. 2) [18]. De bloedplaatjes DDS combineert immunotherapeutische geneesmiddelen met fotothermische middelen. In het laatste onderzoek combineert bloedplaatjes DDS immunotherapeutische geneesmiddelen met fotothermische geneesmiddelen. Met geneesmiddel gemodificeerde bloedplaatjes worden naar de tumorplaats gerekruteerd om de immuunrespons tegen kanker verder te activeren, de groei van resterende tumor te remmen en de overlevingskans te verbeteren. Dit komt door ontsteking en verwonding op de tumorplaats na thermische ablatie [19]. De bestaande onderzoeken naar van bloedplaatjes afgeleide nanodragers laten zien dat door bloedplaatjes gemedieerde DDS brede vooruitzichten heeft.

Herdrukt met toestemming van Ref. [14]. Copyright © 2019, Wiley

Schematische weergave van de bereiding van PEOz-platesome-dox. PEOz-platesome-dox werd gegenereerd door co-extrusie van PEOz-liposoom-dox en PNV.

Immunologische cel

Op dit moment richten veel mensen zich op de oppervlaktemodificatie van NP-dragers om te passen bij de biologische omgeving en complexiteit. Het mononucleaire faagsysteem heeft echter het vermogen om vreemde stoffen te herkennen en te isoleren, wat leidt tot een afname van de geneesmiddelconcentratie op de tumorplaats [25]. NP's kunnen ook medicijnen afleveren aan tumorgebieden volgens verbeterde permeabiliteit en retentie, maar de permeabiliteit van tumorvaten wordt vaak beïnvloed door vasculaire structurele afwijkingen en heterogeniteit van de bloedtoevoer. Een andere reden die we moeten overwegen, is dat de grootte en lading van NP's ook van invloed zijn op de hoeveelheid die de tumor binnenkomt. NP's met een diameter groter dan 100 nm kunnen bijvoorbeeld worden gefagocyteerd door macrofagen of worden gefilterd door de lever [22]. Daarom leidt het bestaan ​​van deze factoren er vaak toe dat NP's de tumorplaats niet efficiënt kunnen binnendringen. Immuuncellen spelen een belangrijke rol bij het richten op tumoren en het voorkomen van geneesmiddeldiffusie naar normale weefsels. Macrofagen worden een van de ideale dragers van geneesmiddelen voor DDS vanwege hun natuurlijke fagocytische vermogen, bloedbarrière en chemotaxis voor solide tumoren. NP's ingekapseld door macrofagen zullen de permeabiliteit van NP's voor tumorweefsel verbeteren. En het antitumoreffect zal verder worden versterkt wanneer de antitumormiddelen worden gecombineerd met fotothermische therapie, wat is bevestigd in een bepaald onderzoek (Fig. 3) [23]. Monocyten worden beschouwd als de voorloper van macrofagen, met het vermogen tot fagocytose, eliminatie van beschadigde cellen en deelname aan immuunrespons. Bovendien zijn monocyten de grootste cellen in het bloed, waardoor het gemakkelijk is om therapeutische NP's te laden. Ze zullen differentiëren tot macrofagen wanneer monocyten naar de tumorplaats worden gerekruteerd. NP's ingekapseld door macrofagen zullen dan migreren en chemotactisch naar het anoxische gebied van de tumor [24, 44].

Herdrukt met toestemming van Ref. [20]. Copyright © 2016, Sci Rep

Schematisch diagram van de op macrofagen gebaseerde microrobot met PLGA-DTX-Fe₃ O₄ (links). Beschrijf de targeting en behandeling van tumoren in de in vivo omgeving (rechts).

Cytotoxische T-lymfocyten (CTL), een onderafdeling van witte bloedcellen, zijn specifieke T-cellen die verschillende cytokinen afscheiden om deel te nemen aan de immuunfunctie. Het heeft een dodend effect op virus- en tumorcellen en vormt samen met natural killer-cellen een belangrijke verdedigingslinie tegen virussen en tumoren. CTL, ook bekend als killer T-lymfocyt, is een belangrijk onderdeel van de antitumor van het lichaam en een van de belangrijkste effectcellen van tumorimmunotherapie. Het heeft een lange bloedcirculatietijd en een hoge expressie van adhesiemoleculen. Daarom heeft CTL het vermogen om de tumorplaatsen te rekruteren en te lokaliseren. Al deze voordelen leggen de basis voor de behandeling van tumoren met CTL-afgeleide NP's [26].

Leukocyten zijn een soort kleurloze, bolvormige en genucleëerde bloedcellen. Het totale aantal leukocyten bij normale volwassenen was (4,0-10,0) × 10 ⁹ /L [45]. Wanneer er een ontsteking optreedt, werden leukocyten geactiveerd om bacteriën of virussen te bestrijden, wat een uiting is van hun belangrijke rol in het immuunsysteem. Leukocyten nemen deel aan verschillende immuunreacties, celinteracties en hebben het vermogen om te migreren [46]. Ze zijn ideale dragers van chemotherapeutische geneesmiddelen en regulerende factoren van de tumormicro-omgeving (TEM), die voornamelijk te wijten zijn aan de homing-kenmerken van leukocyten in ontstekings- en tumorplaatsen. Roberto Molinaro et al. gebruikte de targeting-kenmerken van leukocyten naar tumorgerelateerde bloedvaten met ontsteking om DOX effectief af te leveren aan muismodellen met borstkanker en melanoom. De resultaten toonden aan dat met DOX beladen leukocyten een sterkere antitumoractiviteit vertoonden bij het verminderen van het tumorvolume en het verlengen van de overlevingstijd [27, 47]. Neutrofielen zijn het meest voorkomende type leukocyten, goed voor 40-75% van het totale aantal leukocyten. Bovendien zijn neutrofielen het eerste celtype dat de plaats van ontsteking bereikt. De accumulatie van door neutrofielen gemedieerde DDS op de tumorplaats wordt verder versterkt wanneer fotothermische therapie ontsteking van de tumorplaats veroorzaakt [48]. Bij niet-kankerziekten bieden de migratiekenmerken van neutrofielen ook een nieuw idee voor de behandeling van ziekten. Onderzoek toont aan dat neutrofielen selectief cRGD-liposomen kunnen dragen als celdragers, wanneer cerebrale ischemie optreedt. Zo komen neutrofielen de bloed-hersenbarrière binnen en dringen door in het hersenparenchym, en leveren uiteindelijk het medicijn af op de plaats die behandeling nodig heeft [49]. CTC's in het bloed zijn gemakkelijk te prolifereren en vormen metastasen in anatomisch afgelegen organen. Het is echter moeilijk om gerichte therapie te krijgen vanwege de bloedsomloop en de lage concentratie van CTC's. Gelukkig zijn ze gemakkelijk te verzamelen in de buurt van endotheelcellen, wat vergelijkbaar is met de migratiekenmerken van witte bloedcellen. De belangrijkste reden is dat CTC qua volume en vorm vergelijkbaar is met leukocyten, dus het wordt ook omringd door endotheelcelwand wanneer bloed stroomt. Dit soort randfenomeen kan CTC in witte bloedcellen effectief omringen. Met andere woorden, leukocyten zijn ook potentiële therapeutische vectoren voor CTC [50].

Natural killer cell (NK) is een belangrijke immuuncel in het lichaam, die niet alleen verband houdt met antitumor, antivirusinfecties en immuunregulatie, maar in sommige gevallen ook betrokken is bij overgevoeligheidsreacties en auto-immuunziekten. NK kan doelwitcellen en dodende media herkennen. In tegenstelling tot T- en B-cellen is het een soort lymfocyt die tumorcellen en met virus geïnfecteerde cellen kan doden zonder voorafgaande sensibilisatie [51]. Deng et al. ontdekte dat NK-afgeleide NP's een gericht effect hebben op de tumor volgens de proteomische analyse van NK-celmembraan. Het is bevredigender dat NK-cellen ook de polarisatie van pro-inflammatoire M1-macrofagen kunnen induceren of versterken, waardoor ze antitumorimmuniteit produceren. Ondersteund door deze theorie hebben Deng en andere onderzoekers fotodynamische middelen ingekapseld in NK-cellen. Het resultaat toonde aan dat NK-cel DDS een sterk immunotherapeutisch effect vertoonde in het antitumorproces. Het kan niet alleen de groei van de primaire tumor effectief remmen, maar heeft ook een duidelijk remmend effect op verre tumoren [28].

Kankercel

Het oneindige vermogen van kankercellen om te repliceren is vervelend, maar het vermogen van kankercellen om celdood te weerstaan, stelt hen in staat om de immuunklaring te overwinnen [30]. Kankercellen die oppervlakteadhesiemoleculen tot expressie brengen, zoals epitheelceladhesiemoleculen, n-cadherine en galectine-3, hebben homologe adhesiedomeinen, die het optreden van multicellulaire aggregatie kunnen bevorderen. Het vermogen om homoloog te binden aan membraaneiwitten leidt tot het gebruik van kankercellen voor oppervlaktefunctionalisering van NP's. Chen et al. gebruikte kankercelmembraan om ICG (Indocyanine groen) / poly (melkzuur glycolzuur) (PLGA) kern en kankercelmembraan omhulsel in te kapselen om synchrone targeting en tumorbehandeling te bereiken. De resultaten toonden aan dat deze methode niet alleen een hoog homoloog targeting-effect had op celniveau, maar ook een superieure ruimtelijke resolutie en diepe penetratie op dierniveau had (Fig. 4) [29]. Studies hebben aangetoond dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het reguleren van de proliferatie van kankercellen. De initiatie van apoptose in mitochondriën leidt tot de afgifte van cytokinen zoals cytochroom c, wat leidt tot een cascade van cytosolische activiteit en celdood [52]. Mitochondrion is ook nauw verwant aan multidrug-resistentie (MDR) van kanker [53]. Gerichte interventie van mitochondrion zal een veelbelovende strategie worden voor de behandeling van kanker. Accumulatie van mitochondriale gerichte medicijnen kan de mitochondriale apoptose-route activeren, wat leidt tot geprogrammeerde celdood en zelfmoord door kankercellen. Studies hebben aangetoond dat metaaloxiden zoals zink, koper en ceria via dit mechanisme de proliferatie van kankercellen in verschillende kankercellijnen kunnen remmen. Daarom hebben sommige onderzoekers nanodeeltjes ontwikkeld die zich richten op mitochondriën. Bijvoorbeeld Zn-gedoteerde CuO NP's (TPP-ZC-IR-PNP's) en co-geladen met docetaxel en lonidamine (cl-M / DL) systeem bestudeerd door Ruttala et al. Ze hebben allemaal een sterk richtend vermogen en therapeutisch effect bij tumortherapie [52, 54].

Herdrukt met toestemming van Ref. [24]. Copyright © 2016, ACS-publicatie

Illustratie van de kankercelmembraan-biomimetische NP's voor het richten van herkenning van de bronkankercel, dual-modale beeldvorming en fotothermische therapie. (Een ) Bereidingsprocedure van ICNP's. Extractie van kanker MCF-7 celmembraan gehybridiseerd met gePEGyleerde fosfolipiden (DSPE-PEG) en vervolgens gecoat op ICG-geladen polymere kernen door extrusie. (B ) Schema van homologe targeting ICNP's voor dual-modal imaging geleide fotothermische therapie. Door specifieke homologe targeting en het EPR-effect (passive targeting), realiseerden ICNP's perfecte tumoraccumulatie, dual-modale FL/PA-beeldvorming en effectieve fotothermische therapie na intraveneuze injectie.

Stamcel

Tumor kan chemokines uitstoten om mesenchymale stamcellen (MSC's) te rekruteren om ondersteunende matrix voor tumorgroei te vormen [55]. MSC is een soort pluripotente stamcel, die het vermogen heeft tot zelfvernieuwing, multidirectionele differentiatie en regulatie van de immuunrespons. Het werd met succes geïsoleerd uit hersenen, longen, lever, nieren, navelstrengbloed, placenta en andere weefsels. Er wordt gespeculeerd dat MSC's kunnen migreren naar de plaats van verwonding of ontsteking en de verwonding kunnen herstellen door weefselspecifieke cellen te produceren en/of paracriene factoren vrij te geven. MSC's kunnen ook immunomodulerende oplosbare moleculen afscheiden om de immuniteit te reguleren en worden voornamelijk gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Crohn, leverfalen, fibrose en andere ziekten. De aanwezigheid van MSC's in de micro-omgeving van kwaadaardige tumoren is nuttig voor tumorgroei en metastase [56]. Sommige onderzoeken hebben echter aangetoond dat MSC's die zijn afgeleid van de navelstreng de groei van pancreaskankercellen bij muizen kunnen remmen [57, 58]. MSC's kunnen efficiënt adenovirus, lentivirus, muisretrovirus en andere belangrijke virale vectoren transduceren. De getransformeerde en gen-gemodificeerde MSC's kunnen in vitro uitgebreid worden uitgebreid, waardoor ze de ideale vector voor genoverdracht worden [59]. Tumorvorming vereist nieuwe cellen om het te ondersteunen, net als ontwikkelend of beschadigd weefsel. Door de migratie van MSC's naar tumorweefsel wordt het veel gebruikt als drager van antitumormiddelen. Stefania Lenna et al. hebben resultaten geboekt bij het remmen van de groei van osteosarcoom op basis van de fotodynamische technologie van MSC's geladen met NP's. Ze bereidden Chloor e6 (Ce6)-gekoppelde polydopamine NP's (PDA-Ce6) werden bereid en in MSC's geladen. De MSC's geladen met PDA-Ce6 (MSC-PDA-Ce6) kunnen zich richten op de tumor en deze binnendringen. Het is vermeldenswaard dat de effectieve afgifte binnen 72 uur tot 60% is. MSC-PDA-Ce6 is een "Trojaans paard"-achtig transport door het endocytose-exocytose-endocytoseproces tussen MSC's en kankercellen. Wat meer verheugend is, is dat er een zekere mate van hoop kan zijn, zelfs bij kleine inoperabele tumoren of medicijnresistente patiënten [33]. Evenzo heeft het een goed effect bij de behandeling van melanoom [34].

Ontwikkeling

Eiwitten op het membraanoppervlak behouden de biologische functie van cellen in celgemedieerde medicijnafgiftetechnologie. Zoals hierboven vermeld, hebben veel onderzoeken aangetoond dat celgebaseerde medicijnafgifte de biocompatibiliteit, het vermogen tot richten en het vermogen om immuun te ontsnappen verbetert, toxische bijwerkingen vermindert en de vorming van eiwitcorona voorkomt. Al deze voordelen vermijden en verminderen de complexiteit bij de bereiding van NP's [55]. Nanotechnologie is uitgebreid bestudeerd op het gebied van geneeskunde vanwege de voordelen van gemakkelijke oppervlaktefunctionalisering, controleerbaar ontwerp en het verminderen van bijwerkingen van geneesmiddelen. De diameter van NP's die in de onderzoeken zijn gebruikt, is vergelijkbaar met die van bacteriën, virussen en andere pathogenen, in het algemeen ongeveer 100 nm, dus het klaringsmechanisme van het reticulo-endotheliale systeem in vivo is gemakkelijk te activeren. Van cellen afgeleide NP's verminderen de stimulatie van macrofagen om cytokinen vrij te geven aanzienlijk [60]. Een serieus probleem van NP's is dat ze in contact komen met plasma-eiwitten wanneer ze in het bloedsysteem terechtkomen. Plasma-eiwitten geadsorbeerd aan het oppervlak van NP's vormen eiwitcorona die de interactie tussen NP's en bloedcomponenten beïnvloedt, verder leidt tot verhoogde celactivering en uiteindelijk kan leiden tot coagulatie of zelfs trombose [61]. Daarom biedt de combinatie van NP's en cellen een nieuw perspectief voor de klinische toepassing van DDS. De voortgang van DDS wordt ook weerspiegeld in de combinatie van behandeling en diagnose. De toevoeging van ICG en andere fluorescerende kleurstoffen met fotothermisch effect maakt het gemakkelijk om medicijnsporen te volgen in het proces van antitumorcellen. Tegelijkertijd is het ook handig voor tumorbeeldvorming en gemakkelijk om het therapeutische effect te evalueren [62]. Helaas wordt de huidige technologie voor het afleveren van medicijnen alleen gebruikt voor preklinisch in vitro onderzoek. Het is niet te voorzien of de veranderingen van de celmembraansamenstelling en oppervlaktemodificatie zullen leiden tot een immuunrespons wanneer de medicijnafgiftetechnologie in het menselijk lichaam wordt gebruikt. Het is niet duidelijk of het medicijn op tijd in het lichaam kan worden vrijgegeven om cytotoxiciteit te veroorzaken, en of de afbraak van NP's in het lichaam de menselijke gezondheid zal beïnvloeden. Deze problemen zullen leiden tot de verdere studie van DDS's op basis van cellen [63].