Toxiciteit van aan reactieve zuurstof gerelateerde nanodeeltjes in de biomedische sector

Abstract

De unieke fysisch-chemische eigenschappen van nanodeeltjes hebben de laatste tijd steeds meer aandacht gekregen in een diverse reeks toepassingen, met name op biomedisch gebied. Er blijven echter zorgen over de mogelijke toxicologische effecten van nanodeeltjes, omdat ze een grotere neiging hebben om overmatige hoeveelheden reactieve zuurstofsoorten (ROS) te genereren. Vanwege het sterke oxidatiepotentieel kan de overmatige ROS die door nanodeeltjes wordt geïnduceerd, leiden tot schade aan biomoleculen en organelstructuren en leiden tot oxidatieve carbonylering van eiwitten, lipideperoxidatie, DNA/RNA-breuk en vernietiging van de membraanstructuur, die verder necrose, apoptose, of zelfs mutagenese. Deze review heeft tot doel een samenvatting te geven van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het genereren van ROS door nanodeeltjes op cellulair niveau en inzicht te geven in de mechanica van ROS-gemedieerde biotoxiciteit. We vatten de literatuur over de toxiciteit van nanodeeltjes samen en stellen strategieën voor om nanodeeltjes te optimaliseren voor biomedische toepassingen.

Inleiding

Nanodeeltjes (NP's) zijn een klasse van nieuwe synthetische deeltjes met afmetingen <100 nm. Afhankelijk van hun vorm en grootte, geven de verschillende fysische en chemische kenmerken NP's verschillende functies. NP's worden veel gebruikt in veel consumentenproducten, waaronder textiel, cosmetica, waterzuivering en voedselverpakkingen [1, 2]. Ze worden ook gebruikt bij de engineering van fotokatalysatoren, energie en opto-elektronica [3,4,5,6].

In het bijzonder zijn NP's een favoriet materiaal geworden in biomedische materialen en worden ze veel gebruikt in biosensoren, siRNA's-afgifte, gerichte gen-knockdown, medicijnafgifte en in bio-filling medische materialen [7,8,9,10,11]. Verdere toepassingen van NP's worden nog steeds ontdekt. Bijvoorbeeld Duan et al. [12] toonde aan dat Fe₃ O₄ -polyethyleenglycol-polyamide-amine-matrix metalloproteïnase2@chloor e6 (Fe₃ O₄ -PEG-G5-MMP2@Ce6) nanosondes remden significant de groei van maagtumoren. In een ander geval zouden pDNA-polyethyleenimine CeO-nanodeeltjes (pDNA-PEI-CeO NP's) meer apoptose van fibrosarcoomcellen kunnen induceren [13]. Bovendien konden holle silica-Fe-polyethyleenglycol-humane epidermale groeifactorreceptor 2 nanodeeltjes (HS-Fe-PEG-HER2 NP's) selectief binden aan tumorcellen en werden ze gebruikt als beeldvormende middelen om normaal weefsel te onderscheiden van kankercellen [14]. Ten slotte dienen zilveren nanodeeltjes (Ag NP's) als nano-antibiotica, die op efficiënte wijze resistente bacteriële biofilm-geassocieerde infecties bestrijden [15].

Ondanks het potentieel voor positieve toepassingen van NP's op verschillende gebieden, hebben een toenemend aantal onderzoeken hun nadelige effecten op organismen [16, 17] en cellen na blootstelling aan NP [18, 19] aangetoond. Het toxische potentieel van NP's is afhankelijk van hun grootte en vorm, die hun neiging bepaalden om de vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS) [20, 21] te induceren. De overmatige generatie ROS kan een reeks fysiopathologische uitkomsten veroorzaken, waaronder genotoxiciteit, apoptose, necrose, ontsteking, fibrose, metaplasie, hypertrofie en carcinogenese [18, 22, 23]. Het is ook aangetoond dat de toxiciteit van NP's de expressie van pro-inflammatoire cytokines verbetert en ontstekingscellen activeert, zoals macrofagen, die de aanmaak van ROS verder verhogen [23, 24]. Het is ook aangetoond dat de verhoogde generatie van ROS na blootstelling aan NP's de modulatie van cellulaire functies induceert, met in sommige gevallen fatale resultaten [17, 23, 25]. In deze review bespreken we de belangrijkste mechanismen die ten grondslag liggen aan de ROS-uitbarstingen veroorzaakt door NP's, analyseren we de primaire redenen voor de cytotoxiciteit van NP's en vatten we de mogelijke pathogene effecten van NP's samen. Onze huidige review levert overweldigend bewijs dat de overproductie van ROS de belangrijkste oorzaak is van de biotoxiciteit van NP's. Daarom moet nieuw onderzoek gericht zijn op het verminderen van de cytotoxiciteit van NP's door NP's te ontwerpen die lage ROS-productie induceren.

De toepassing van NP's op biomedisch gebied

NP's zijn gebruikt in een verscheidenheid aan medische toepassingen en verschillende nieuwe NP's vertonen eigenschappen die veelbelovend zijn voor hun gebruik in nieuwe biomedische materialen. Zoals samengevat in Tabel 1, kan Nano-C60 worden gebruikt als een middel tegen kanker, dat de proliferatie van kankercellen remt, zowel in vivo als in vitro [26]. ZnO NP's zijn gebruikt als vulstoffen in orthopedische en tandheelkundige implantaten [38]. TiO₂ kunnen worden gebruikt als antibacteriële middelen, in lucht- en waterzuivering en voor tandprothesen [52,53,54]. Davaeifar et al. rapporteerde dat een phycocyanine-ZnO-nanostaaf de cel zou kunnen beschermen door de endogene ROS-generatie te verminderen [68]. Pacurari et al. wees erop dat SWCNT's kunnen worden toegepast als een klinisch diagnostisch middel en als bio-engineeringmaterialen [88]. Daarnaast kunnen talrijke NP's worden gebruikt als antimicrobiële middelen, die bacteriën doden door ROS-uitbarstingen te induceren (tabel 1).

De mechanismen van verhoogde ROS veroorzaakt door NP's in cellen

ROS zijn chemisch reactieve deeltjes die zuurstof bevatten, waaronder waterstofperoxide (H₂ O₂ ), reactieve superoxide-anionradicalen (O^2- ), en hydroxylradicalen (-OH) [92, 93]. ROS worden voornamelijk gegenereerd in organellen zoals het endoplasmatisch reticulum (ER), in peroxisomen en vooral in de mitochondriën [94]. Tijdens oxidatieve fosforylering wordt zuurstof gebruikt voor de synthese van water door de toevoeging van elektronen via de mitochondriale elektronentransportketen (ETC). Sommige van deze elektronen worden door moleculaire zuurstof geaccepteerd om O^2- . te vormen , die H₂ . verder kan transformeren O₂ en •OH [93].

In een fysiologische context worden ROS geproduceerd als een natuurlijke reactie op het normale metabolisme van zuurstof [95] en spelen ze een vitale rol in verschillende cellulaire signaalroutes [96, 97]. Dröge en Holmstrom et al. rapporteerde dat ROS talrijke signaalcascades zou kunnen activeren, waaronder de epidermale groeifactor (EGF) receptor, de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) cascades, de transcriptiefactor activator proteïne-1 (AP-1) en de nucleaire factor-KB ( NF-KB), en nam verder deel aan het proces van groei, proliferatie en differentiatie van zoogdieren [98, 99]. Verdere studies toonden aan dat ROS ook wondherstel [100], overleving na hypoxie [101], intracellulaire pH-homeostase [102] en aangeboren immuniteit [103] reguleerde.

Niettemin, na blootstelling aan NP's, kan de intracellulaire generatie van ROS sterk toenemen door ROS-bursts in cellen te induceren [20] (Tabel 1). De belangrijkste mechanistische verklaringen voor ROS-uitbarstingen zijn dat metaalionen die vrijkomen door NP's de overexpressie van ROS bevorderen door de mitochondriale ademhaling te verminderen [30, 104].

Het is aangetoond dat de metaalionen die vrijkomen door NP's zich mengen in redoxcycli en chemokatalyse via de Fenton-reactie [H₂ O₂ + Fe²⁺ → Fe³⁺ + HO⁻ + •OH] of Fenton-achtige reactie [Ag⁺ H₂ O₂ +H⁺ =Ag⁺ + •OH + H₂ O] [23, 105, 106]. Het gedissocieerde metaalion (d.w.z. Ag⁺ ) veroorzaakt ook cellulaire enzymdeactivering, verstoring van de membraanstructuur [31, 107], verstoord elektronen-shuttling-proces [108], uitgeputte redoxpotentiaalniveaus, verminderde mitochondriale membraanpotentialen (MMP) [109], en verbetert verder de accumulatie van intracellulaire ROS. Er is ook gemeld dat NP's de intracellulaire ROS-accumulatie bevorderen door het elektronenoverdrachtproces [32, 110] te verstoren, waardoor de NADP⁺ toeneemt /NADPH-verhouding [30] en interfererende mitochondriale functie [18]. NP's interfereren verder met de expressie van aan oxidatieve stress gerelateerde genen, zoals soxS , soxR , oxyR , en ahpC [58]; antioxidantgenen, zoals sod1 en gpx 1 [111, 112]; en het NADPH-productiegerelateerde gen met9 [30]. De instabiliteit in de expressie van oxidatieve en antioxidantgenen veroorzaakt door NP's versnelt de intracellulaire ROS-accumulatie.

Interessant is dat verhoogde ROS-productie sterk geassocieerd is met bepaalde afmetingen en vormen van NP's [113, 114]. Bijvoorbeeld TiO₂ NP's droegen bij aan de intracellulaire ROS-generatie, wat leidde tot nucleïnezuur- en eiwitschade [10]. Liao et al. ontdekte dat 10 nm TiO₂ NP's hadden een hogere genotoxiciteit dan andere geteste maten en konden daarom meer ROS-generatie induceren [115]. In een ander geval bevorderden Se NP's de productie van ROS in cellen, en de opbrengst van intracellulaire ROS was sterk geassocieerd met de diameter van Se NP's. In dit geval induceerde een diameter van 81 nm meer ROS-productie dan andere geteste maten [113]. Cho et al. toonde verder aan dat de vorm van NP's hun vermogen om ROS-productie te induceren sterk beïnvloedde. Dagbloem-nabootsende metalen nanodeeltjes (D-NP) leiden tot een significant hogere productie van ROS dan nachtbloem-nabootsende metalen nanodeeltjes (N-NP), wat resulteert in een versterkt celdodend effect [114] (Fig. 1).

De productie van ROS geïnduceerd door NP's in omringende oplossing en cellen [32]. De elektronen die door NP's worden gegenereerd, kunnen cellen binnendringen en de functies van de ademhalingsketen verstoren, en vervolgens de intracellulaire ROS-productie verbeteren. Elektronen kunnen ook reageren met O₂ direct en verhoogde de aanmaak van extracellulaire ROS

NP's kunnen intracellulaire ROS-bursts induceren bij een zeer lage concentratie (getoond in tabel 1). Nano-C60 bij 1 μg/ml kan bijvoorbeeld de celapoptose aanzienlijk verhogen door oxidatieve stress te induceren [26, 27]. Met name de meeste NP's hebben een dosisafhankelijk effect, zoals is gemeld voor VO₂ NP's [60, 61] en CuO NP's [74, 75].

Catastrofale gevolgen van NP's op cellen door verhoogde ROS-productie

NP's die de cel binnenkomen, hebben vaak nadelige effecten op de cel. De meest ondersteunde verklaring voor de cytotoxiciteit van NP's is dat oxidatieve stress wordt veroorzaakt door een ROS-uitbarsting. ROS-uitbarstingen veroorzaakt door NP's hebben geresulteerd in de oxidatieve modificatie van biomacromoleculen, in de beschadiging van cellulaire structuren, in de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen, in genmutatie en in carcinogenese [116, 117]. Bovendien hebben ROS-uitbarstingen de normale fysiologische functies van cellen veranderd, zoals het geval is bij trigger-ontsteking, die uiteindelijk celfuncties blokkeert en het organisme beschadigt [23, 118, 119]. Over het algemeen worden NP's eerst op het celoppervlak geadsorbeerd en vervolgens door het membraan de cel in gevoerd, waar ze ROS-generatie induceren [36]. Vanwege het sterke oxidatieve potentieel is ROS zeer stressvol voor cellen [46] en valt het bijna alle soorten biomoleculen in de cel aan, inclusief koolhydraten, nucleïnezuren, onverzadigde vetzuren, eiwitten en aminozuren en vitamines [36, 120, 121 ] (Fig. 2).

De cruciale rol van ROS in de cytotoxiciteit veroorzaakt door NP's [33]. De mogelijke cellulaire gebeurtenissen die plaatsvinden nadat NP's interageren met intracellulaire systemen

ROS-resultaten in lipidperoxidaat en membraanstructuurschade

Lipiden, vooral onverzadigde vetzuren, zijn belangrijke intracellulaire macromoleculen, die een sleutelrol spelen in de structuur en het functioneren van het celmembraan. NP's worden sterk aangetrokken door het celmembraan, waar ze ROS kunnen genereren en leiden tot lipideperoxidatie van de buitenmembraan. Het veranderde vetzuurgehalte van het celmembraan kan resulteren in een verhoogde celpermeabiliteit, wat resulteert in het ongecontroleerde transport van NP's van de extracellulaire omgeving naar het cytoplasma, waar de celbeschadiging verder kan toenemen [76, 122].

Intracellulaire NP's induceren de volgende ronde van ROS-bursts. Overbelaste ROS leiden tot het scheuren van de membranen van organellen, het lekken van de inhoud van de organellen [52, 123], de inactivering van celreceptoren [124], de afgifte van lactaatdehydrogenase (LDH) en verdere onomkeerbare celbeschadiging [125] ].

ROS valt eiwitten aan en resulteert in functionele inactivatie

ROS valt de hydrofobe resten van aminozuren aan, draagt bij aan het verbreken van peptidebindingen en verstoort de functie van deze eiwitten [126,127.128]. Carbonylering is een ander kenmerk van eiwitten die onderhevig zijn aan oxidatieve schade [129]. Gecarbonyleerde eiwitten vormen aggregaten die chemisch onomkeerbaar zijn en niet kunnen worden afgebroken via proteasomen, wat leidt tot permanent functieverlies in deze eiwitten [130, 131]. Gurunathan et al. [132] toonde aan dat PtNP's de generatie van ROS konden verbeteren en de gecarbonyleerde eiwitniveaus konden verhogen, wat de proliferatie van osteosarcoom remde en bijdroeg aan apoptose. In één geval hadden verbranding en van wrijving afgeleide nanodeeltjes (CFDNP's) zich opgehoopt in de hersenen van jonge volwassenen met de ziekte van Alzheimer, wat waarschijnlijk de ROS-generatie bevorderde, wat resulteerde in misvouwing, aggregatie en fibrillatie van eiwitten [133]. Verder hebben Pelgrift et al. toonde aan dat Mg NP's gentranscriptie kunnen remmen of eiwitten direct kunnen beschadigen [10].

ROS-geïnduceerde genmutatie

Nucleïnezuren, waaronder DNA en RNA, zijn essentieel voor celfunctie, groei en ontwikkeling, en hun samenstellende nucleotiden zijn kwetsbare doelen van ROS [134,135,136]. Vanwege hun lage redoxpotentieel kan ROS direct reageren met nucleobasen en deze wijzigen [137]. ROS zou bijvoorbeeld guanine kunnen oxideren tot 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG) [138] en adenine tot 1,2-dihydro-2-oxoadenine (2-oxoA) [139]. Deze basemodificaties leiden tot DNA-schade [140]. Vanwege hun genotoxische potentieel en hun vermogen om ROS-vorming [141] te induceren, induceren NP's significant enkel- en dubbelstrengs DNA-breuken [142, 143], chromosoombeschadiging en aneuploïde genetische gebeurtenissen [144].

De verhoogde productie van ROS is de belangrijkste oorzaak van verkeerde codering van genen, aneuploïdie, polyploïdie en de activering van mutagenese in cellen die zijn blootgesteld aan NP's [145,146,147,148]. Van de nucleotidepools is guanine het meest kwetsbaar en wordt het gemakkelijk geoxideerd tot 8-oxoG door ROS [149]. Het verhoogde niveau van 8-oxo-dG in DNA resulteert in de mismatch van DNA-basen [150]. Evenzo veroorzaakt de opname van A:8-oxoG een verhoogde snelheid van G:C> T:A schadelijke transversiemutaties [151, 152]. De verhouding van G:C> T:A-transversie tot G:C> A:T-overgangsmutatie is ook gebruikt als een index om de oxidatieve DNA-schade te kwantificeren [153].

De generatie van ROS geïnduceerd door NP's resulteerde in de accumulatie van DNA-schade, die de ontwikkeling van mutageniteit [154], oncogenese [155], resistentie tegen meerdere geneesmiddelen [156, 157], veroudering en immuunontsnapping stimuleert [158]. Jin et al. toonde aan dat de overproductie van ROS de mutagenese van DNA-bindende transcriptionele regulatorgenen dramatisch verhoogde, wat resulteerde in een versnelde antibiotica-efflux [159], wat op zijn beurt de meervoudige antibioticaresistentie van bacteriën bevordert [34]. Giannon et al. rapporteerde dat mitochondriale DNA-mutaties optraden met toenemende intracellulaire ROS en de activiteit van ETC-complex I verder beschadigden en resulteerden in mitochondriale disfunctie [160, 161].

Van DNA-schade geïnduceerd door NP's is aangetoond dat het de aminozuursynthese, replicatie [162] remt en de afwijkende accumulatie van p53 [163] en Rab51-eiwitten [82, 142] veroorzaakt. DNA-schade kan de cel ook vertragen of volledig stoppen [164]. Cellen met beschadigd DNA verliezen het vermogen tot groei en proliferatie [165] en kunnen uiteindelijk leiden tot celdood [166] (Fig. 3).

Cellulaire gebeurtenissen veroorzaakt door NP's. ① NP's dragen bij tot de vernietiging van het celmembraan en tot lipideperoxidatie. ② Het lysosomale membraan wordt vernietigd door NP's en resulteert in het vrijkomen van hun inhoud. ③ Het mitochondriale membraan wordt beschadigd door NP's, wat leidt tot het vrijkomen van inhoud. NP's verminderen de aanmaak van ATP en verhogen de productie van ROS. ④ De ROS geïnduceerd door NP's resulteert in de verkeerde vertaling van RNA. ⑤ NP's voorkomen de binding van tRNA aan het ribosoom. ⑥ De ROS geïnduceerd door NP's resulteert in de polymerisatie van eiwitten en DNA. ⑦ De ROS geïnduceerd door NP's leidt tot DNA-mutaties ⑧ Het kernmembraan wordt vernietigd door NP's, wat resulteert in het vrijkomen van de inhoud ervan

Verhoogde productie van ROS induceert celbeschadiging en het optreden van ziekten

NP-cytotoxiciteit wordt geassocieerd met oxidatieve stress, endogene ROS-productie en de uitputting van de intracellulaire antioxidantpools. De verhoogde oxidatieve stress leidt tot oxidatieve schade aan biomacromoleculen, wat de normale werking van de cel verder aantast en bijdraagt aan het ontstaan en de ontwikkeling van verschillende ziekten [167].

NP's induceren membraanbeschadiging en verbeteren het transport van NP's naar het cytoplasma. NP's concentreren zich in lysosomen, mitochondriën en de kern, wat catastrofale gevolgen heeft voor de cel [168, 169]. Er is gemeld dat NP's de vorming van adenosinetrifosfaat (ATP) [89] kunnen verminderen, glutathion kunnen uitputten, mistranslatie van eiwitten [170] kunnen induceren, lysosomen kunnen scheuren [171] en de ribosomale subeenheid kunnen remmen bij het binden van transfer-RNA (tRNA). Deze cellulaire gebeurtenissen duiden op een ineenstorting van het fundamentele biologische proces in de cel en leiden tot een significante afname van de levensvatbaarheid van de cellen [47]. Singh en Scherz-Shouval et al. rapporteerde dat NP's cytoskeletfuncties kunnen verstoren door ROS-generatie te induceren en het proces van autofagische en apoptose in cellen te activeren [89].

NP's komen het lichaam binnen via verschillende routes, bijvoorbeeld via de huid, longen of het darmkanaal (Fig. 4a) en kunnen een breed scala aan toxicologische effecten hebben en biologische reacties induceren zoals ontsteking en immuunreacties [172.173.174]. In één geval zorgde blootstelling van cellen aan silica NP's ervoor dat macrofagen grote hoeveelheden interleukine-1β (IL-1β) afscheidden, wat uiteindelijk resulteerde in celdood [175]. Gao en collega's meldden dat longontsteking aanzienlijk hoger was bij muizen na blootstelling aan koolstofnanobuisjes, die alveolaire macrofagen zouden kunnen activeren en een sterke ontstekingsreactie konden induceren [176]. In een ander onderzoek leden cavia's die werden blootgesteld aan ZnO NP's aan longschade, wat leidde tot een afname van de totale longcapaciteit en vitale capaciteit [177,178,179].

NP binnendringen in en beschadiging van organen. een NP's kunnen de organismen binnendringen via de mondholte, neusholte, luchtwegen, nieren en darmkanaal; b NP's kunnen zich verspreiden door systemische circulatie en zich ophopen in de nieren, lever, hart, hersenen, darmkanaal en longen, wat leidt tot orgaandisfunctie (dit cijfer is gemaakt in BioRender.com).

ZnO NP's veroorzaakten ook ernstige verwondingen in de alveolaire epitheliale barrière en veroorzaakten ontstekingen in de menselijke longen [180]. In een ander geval veroorzaakten NP's die in de darmen werden opgenomen de ontsteking en afbraak van het darmslijmvlies [181]. Shubajev et al. merkte op dat Mg NP's de migratie van macrofagen naar het zenuwstelsel versterkten door de bloed-hersen- en bloed-zenuwbarrières op een MMP-afhankelijke manier af te breken [182]. Bovendien vertoonden muizen die koolstofnanobuisjes inhaleerden immunosuppressie en onderdrukte antilichaamrespons in naïeve miltcellen [183]. Ten slotte veroorzaakten Cd NP's een ernstige afname van de levensvatbaarheid van bloedmonocyten, wat uiteindelijk resulteerde in immunodeficiëntie [184].

Naast de bovengenoemde pathologieën is het zeer variabele niveau van ROS geïdentificeerd als de belangrijkste oorzaak van de ontwikkeling van talrijke menselijke ziekten. Tretyakova en Liou et al. toonde aan dat geoxideerd DNA de neiging heeft om DNA-eiwitconjugaten te vormen, die zich ophopen in het hart en de hersenen en bijdragen aan het optreden van kanker, verouderingsgerelateerde ziekten en chronische ontstekingen [185, 186]. Andersen [187] concludeerde dat diabetes, evenals cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, sterk gerelateerd waren aan de onbalans van ROS. Bovendien, Pérez-Rosés et al. toonde aan dat verhoogde ROS de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer en Parkinson bevorderde [188].

Er is verder gemeld dat NP's de apoptose van borstkankercellen [35] bevorderen en kwaadaardige weefsels en pathogenen vernietigen door de vorming van ROS te bevorderen [189, 190]. Er is echter ook gevonden dat ROS de proliferatie van zowel normale als kankercellen induceert, mutaties stimuleert en carcinogenese in normale cellen initieert en resistentie tegen meerdere geneesmiddelen in kankercellen [191, 192]. Handy et al. ontdekte dat vissen die werden blootgesteld aan koolstofnanobuisjes granulomen in hun longen en tumoren in hun lever vertoonden met langere blootstellingstijden [193]. Sommige NP's hebben meervoudig orgaanfalen veroorzaakt, voornamelijk het hart, de longen, de nieren en de lever. TiO₂ Van NP's is aangetoond dat ze een verminderd lichaamsgewicht, miltlaesies, bloedstolling in het ademhalingssysteem, necrose en fibrose in levercellen en bij alveolaire septumincrassatie bevorderen [194, 195]. In één onderzoek voorkwamen NP's ook stamceldifferentiatie, wat orgaanschade verergerde [196]. Verder onderzoek heeft ook gemeld dat NP's de kwaliteit van het sperma verminderden [197] en dat blootstelling van sperma aan koolstof-NP's hun vermogen om eieren te bevruchten en de ontwikkeling van de embryo's in paarse zee-egels beïnvloedde [198]. Steeds meer bewijs toont de toxicologische effecten van NP's op micro-organismen, algen, nematoden, planten, dieren en mensen in het bijzonder [22, 199, 200] (Fig. 4b).

Het nieuwe type NP's met minder of geen cytotoxiciteit

NP's hebben een reeks biomedische eigenschappen die ze waardevol maken (bijvoorbeeld als antibacteriële en antikankermiddelen [26,27,28]). Hun belangrijkste werkingsmechanisme is hun vermogen om de productie van ROS in cellen te verhogen; deze eigenschap maakt deze deeltjes echter ook giftig door genmutatie, apoptose en zelfs carcinogenese te veroorzaken [45, 49, 58]. Bijgevolg is er een dringende behoefte om nieuwe NP's te ontwikkelen die hun vereiste eigenschappen behouden zonder tot overmatige ROS-productie te leiden. Recente studies hebben gerapporteerd over nieuwe soorten NP's die intracellulaire ROS zouden kunnen verwijderen. Deze typen vallen in twee klassen:(1) NP's die ROS kunnen wegvangen [77] en (2) NP's die zijn gecoat met extra materialen om hun cytotoxiciteit te verminderen [87].

Panikkanvalappil en collega's toonden aan dat Pt NP's de dubbelstrengs breuk van DNA remmen door ROS af te breken [201]. In een ander geval, Mn₃ O₄ NP's moduleerden cellulaire redox, wat resulteerde in de bescherming van biomacromoleculen tegen oxidatieve stress [77]. Verder is de CeO₂ NP is een nieuw middel dat cellen en weefsels beschermt tegen oxidatieve schade met zijn capaciteit om vrije radicalen op te vangen [79, 202].

H₂ O₂ is het belangrijkste bijproduct van NP-celinteracties. H₂ O₂ vernietigt belangrijke biomoleculen, waaronder eiwitten, lipiden en nucleïnezuren. Wanneer cellen echter werden behandeld met gespecialiseerde MNP's bedekt met mercaptopropionzuur (MPA-NP's) of geamineerd silica (SiO₂ -MNP's), werd dergelijke schade niet waargenomen [203, 204]. Evenzo heeft GO gecoat met polyvinylpyrrolidon (PVP) minder toxische effecten op dendritische cellen (DC's), T-lymfocyten en macrofagen dan zonder deze coating. Van PVP-GO is aangetoond dat het de apoptose van T-lymfocyten vermindert en zelfs de activiteit van macrofagen verhoogt [205]. Pt-gecoate AuNR's (PtAuNR's) behouden de werkzaamheid van traditionele gouden nanostaafjes (AuNR) en kunnen celdood van gewenste cellen veroorzaken terwijl ze de ROS opruimen, waardoor gezonde, onbehandelde cellen worden beschermd tegen de indirecte dood veroorzaakt door ROS-productie [87].

Conclusies en Outlook

NP's die unieke fysisch-chemische eigenschappen bezitten (bijv. Ultraklein formaat, grote oppervlakte tot massaverhouding en hoge reactiviteit) maken ze zeer wenselijk in verschillende toepassingen. Engineered NP's voor commerciële doeleinden zijn snel toegenomen. Om die reden heeft de bioveiligheid van NP's meer aandacht gekregen in het publiek. In deze review hebben we de mechanismen samengevat die verantwoordelijk zijn voor ROS-vorming door NP's op cellulair niveau, evenals recente vorderingen van ROS-gerelateerde NP-toxiciteit op biomedisch gebied en benadrukten we het opkomende veld van celvriendelijke NP's. De generatie van ROS geïnduceerd door NP's geassocieerd met hun grootte, morfologie, oppervlakte en component. Bovendien heeft ROS bio-multifunctioneel in celbiologie en biogeneeskunde, evenals de belangrijkste bemiddelaar van cellulaire signalering, waaronder celapoptose, levensvatbaarheid en differentiatie.

Om de bioveiligheid van NP's te verbeteren en het gebruik ervan in de biomedische sector te versnellen, moeten echter enkele knelpunten worden overwonnen en is er nog veel werk nodig. Ten eerste wordt verwacht dat high-throughput-methoden (HTM's) zijn ontworpen om de biotoxiciteit van NP's in vitro en in vivo efficiënt te detecteren. HTM's kunnen tijd en middelen besparen, meerdere parameters op één systeem combineren en methodologische of systematische fouten minimaliseren. Het zou ook een diep begrip bieden van de relatie tussen NP-eigenschappen en celreacties, wat ons zou kunnen helpen de optimale toestand te identificeren.

Ten tweede zijn de moleculaire en cellulaire mechanismen die verband houden met de biotoxiciteit van NP-geïnduceerde ROS nog steeds onduidelijk. Er is een vraag om de mechanismen die verband houden met de vorming van ROS door NP's verder te onderzoeken, wat meer informatie zou opleveren om de chemisch-fysische kenmerken van NP's te wijzigen om de ROS-generatie te beheersen. Dit zou onderzoekers kunnen helpen nieuwe strategieën te ontwikkelen om de gevaren van gemanipuleerde NP's te verminderen voor het versnellen van hun klinische en commerciële vertaling in het biomedische dossier.

Ten slotte kunnen NP's vanwege hun structurele kenmerken vrij via meerdere routes het lichaam binnenkomen, en de accumulatie van NP's in het lichaam kan ontstekingen en immuunreacties veroorzaken, die leiden tot celbeschadiging of dood, orgaandisfunctie en uiteindelijk het optreden van talrijke ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson, leverontsteking en dysembryoplasie. Deze problemen zijn urgenter geworden met het wijdverbreide gebruik van NP's.

Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Alle gegevens die tijdens dit onderzoek zijn gegenereerd of geanalyseerd, zijn opgenomen in dit gepubliceerde artikel [en de aanvullende informatiebestanden].

Afkortingen

•OH:: Hydroxylradicaal
2-oxoA:: 1,2-Dihydro-2-oxoadenine
8-oxoG:: 8-oxo-7,8 dihydroguanine
Ag NP's:: Zilveren nanodeeltjes
AP-1:: Transcriptiefactor activator eiwit-1
ATP:: Adenosinetrifosfaat
AuNR:: Gouden nanostaafjes
CFDNP's:: Verbranding en van wrijving afgeleide nanodeeltjes
DC's:: Dendritische cellen
D-NP:: Dagbloem-nabootsende metalen nanodeeltjes
EGF:: Epidermale groeifactor
ER:: Endoplasmatisch reticulum
ETC:: Mitochondriale elektronentransportketen
Fe₃ O₄ -PEG-G5-MMP2@Ce6:: Fe₃ O₄ -polyethyleenglycol-polyamide-amine-matrix metalloproteïnase2@ chloor e6
H₂ O₂ :: Waterstofperoxide
HS-Fe-PEG-HER2 NP's:: Holle silica-Fe-polyethyleenglycol-humane epidermale groeifactorreceptor 2 nanodeeltjes
LDH:: Lactaatdehydrogenase
MMP:: Mitochondriale membraanpotentialen
MPA-NP's:: MNP's gecoat met mercaptopropionzuur
NADP⁺ /NADPH:: Nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat geoxideerd/gereduceerd
NF-κB:: Kernfactor-κB
N-NP:: Nachtbloem-nabootsende metalen nanodeeltjes
NP's:: Nanodeeltjes
O^2- :: Reactieve superoxide-anionradicaal
pDNA-PEI-CeO NP's:: pDNA-polyethyleenimine CeO nanodeeltjes
PtAuNR's:: Pt-gecoate AuNR's
PVP:: Polyvinylpyrrolidon
ROS:: Reactieve zuurstofsoorten
SiO₂ -MNP's:: MNP's met geamineerd silica
tRNA:: Overdracht RNA

Gerichte genuitschakeling BRAF synergetisch fotothermisch effect remt de groei van levercellen met behulp van nieuw GAL-GNR-siBRAF-nanosysteem Hoogwaardige AlGaN dubbelkanaals HEMT's met verbeterde afvoerstroomdichtheid en hoge doorslagspanning

Nanomaterialen

Metaal

Hars

vezel

Samengesteld materiaal