Nanodeeltjes-toxiciteit in biomedicine: Impact van reactieve zuurstofsoorten

Samenvatting

De unieke fysico-chemische kenmerken van nanodeeltjes hebben recentelijk toenemende aandacht gekregen in een diverse set toepassingen, met name in het biomedische veld. Er blijven echter zorgen over de potentiële toxicologische effecten van nanodeeltjes, aangezien ze een hogere neiging hebben om overmatige hoeveelheden reactieve zuurstofsoorten (ROS) te genereren. Vanwege het sterke oxidatieve potentieel kan de excessieve ROS geïnduceerd door nanodeeltjes resulteren in schade aan biomoleculen en organelstructuren en leiden tot eiwit-oxidatieve carbonylering, lipidperoxidatie, DNA/RNA-breuken en membranestructuurvernietiging, wat verder necrose, apoptose of zelfs mutagenese veroorzaakt. Deze review heeft tot doel een samenvatting te geven van de mechanismen en verantwoordelijkheden voor ROS-generatie door nanodeeltjes op cellulaire niveau en inzicht te bieden in de mechanica van ROS-gemediëerde biotoxiciteit. We vatten de literatuur over nanodeeltjes-toxiciteit samen en suggereren strategieën om nanodeeltjes te optimaliseren voor biomedische toepassingen.

Inleiding

Nanodeeltjes (NPs) zijn een klasse nieuwe synthetische deeltjes met afmetingen < 100 nm. Afhankelijk van hun vorm en grootte, geven de distincte fysieke en chemische kenmerken NPs verschillende functies. NPs worden breed gebruikt in veel consumentenproducten, waaronder textiel, cosmetica, waterzuivering en voedselverpakking [1, 2]. Ze worden ook gebruikt in de techniek van fotokatalysatoren, energie en opto-elektronica [3-6].

In het bijzonder zijn NPs een favoriet materiaal in biomedische materialen en worden breed gebruikt in biosensoren, siRNA-levering, gerichte gen-uitdoving, geneesmiddellevering en in bio-vullende medische materialen [7-11]. Verder gebruik van NPs wordt nog steeds ontdekt. Bijvoorbeeld toonden Duan et al. [12] aan dat Fe₃O₄-polyethyleenglycol-polyamide-amiene-matrix metalloproteinase2@ chlorin e6 (Fe₃O₄-PEG-G5-MMP2@Ce6) nanoprobes de groei van maagtumoren significant remden. In een ander geval konden pDNA-polyethyleenimine CeO nanodeeltjes (pDNA-PEI-CeO NPs) meer fibrosarcoma-celapoptose induceren [13]. Verder konden holle silica-Fe-polyethyleenglycol-menselijke epidermale groeifactor receptor 2 nanodeeltjes (HS-Fe-PEG-HER2 NPs) selectief tumorcellen binden en werden gebruikt als imaging-agenten om normaal weefsel van kankerachtige cellen te onderscheiden [14]. Ten slotte dienen zilver nanodeeltjes (Ag NPs) als nano-antibiotica, die efficiënt resistente bacteriële biofilm-geassocieerde infecties bestrijden [15].

Ondanks het potentieel voor positieve toepassingen van NPs in diverse velden, hebben een toenemend aantal studies hun nadelige effecten op organismen [16, 17] en cellen na NP-blootstelling aangegeven [18, 19]. Het toxische potentieel van NPs is afhankelijk van hun grootte en vorm, die hun neiging bepalen om de generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) te induceren [20, 21]. De overmatige generatie van ROS kan een reeks fysiopathologische uitkomsten induceren, waaronder genotoxiciteit, apoptose, necrose, inflammatie, fibrose, metaplasie, hypertrofie en carcinogenese [18, 22, 23]. De toxiciteit van NPs is ook aangetoond om de expressie van pro-inflammatoire cytokines te versterken en inflammatoire cellen te activeren, zoals macrofagen, die de generatie van ROS verder verhogen [23, 24]. De toegenomen generatie van ROS na blootstelling aan NPs is ook aangetoond om de modulatie van cellulaire functies te induceren, met fatale resultaten in sommige gevallen [17, 23, 25]. In deze review bespreken we de belangrijkste mechanismen die ten grondslag liggen aan de ROS-uitbarstingen geïnduceerd door NPs, analyseren de primaire redenen voor de cytotoxiciteit van NPs en vatten de potentiële pathogene effecten van NPs samen. Onze huidige review biedt overtuigend bewijs dat de overproductie van ROS de hoofdoorzaak is van de biotoxiciteit van NPs. Daarom moet नवीन onderzoek gericht zijn op het verminderen van de cytotoxiciteit van NPs door NPs te ontwerpen die lage ROS-productie induceren.

De toepassing van NPs in het biomedische veld

NPs zijn gebruikt in een verscheidenheid aan medische toepassingen, en verschillende nieuwe NPs vertonen eigenschappen die veelbelovend zijn voor hun gebruik in nieuwe biomedische materialen. Zoals samengevat in Tabel 1, kan Nano-C60 gebruikt worden als anticancermiddel, dat de proliferatie van kankercellen zowel in vivo als in vitro remt [26]. ZnO NPs zijn gebruikt als vullers in orthopedische en tandheelkundige implantaten [38]. TiO₂ kan gebruikt worden als antibacteriële middelen, in lucht- en waterzuivering, en voor tandprothesen [52-54]. Davaeifar et al. rapporteerden dat een fycocyanine-ZnO nanoraad de cel kon beschermen door endogene ROS-generatie te verlagen [68]. Pacurari et al. wees erop dat SWCNTs toegepast kunnen worden als klinisch diagnostisch middel en als bio-engineering materialen [88]. Daarnaast kunnen talrijke NPs gebruikt worden als antimicrobiële middelen, die bacterië doden door ROS-uitbarstingen te induceren (Tabel 1).

De mechanismen van verhoogde ROS geïnduceerd door NPs in cellen

ROS zijn chemisch reactieve deeltjes die zuurstof bevatten, waaronder waterstofperoxide (H₂O₂), reactieve superoxide anion radicalen (O₂⁻) en hydroxyle radicalen (•OH) [92, 93]. ROS worden voornamelijk gegenereerd in organellen zoals het endoplasmatisch reticulum (ER), in peroxisomen, en het meest opvallend in de mitochondria [94]. Tijdens oxidatieve fosforylering wordt zuurstof gebruikt voor de synthese van water door de toevoeging van elektronen via de mitochondriale elektronen-transportketen (ETC). Sommige van deze elektronen worden geaccepteerd door moleculaire zuurstof om O₂⁻ te vormen, wat verder kan transformeren tot H₂O₂ en •OH [93].

In een fysiologische context worden ROS geproduceerd als een natuurlijke reactie op de normale metabolisme van zuurstof [95] en spelen een vitale rol in diverse cellulaire signaleringsroutes [96, 97]. Dröge en Holmstrom et al. rapporteerden dat ROS talrijke signaleringscascades kunnen activeren, waaronder de epidermale groeifactor (EGF) receptor, de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) cascades, de transcriptiefactor activator proteïne-1 (AP-1) en de nucleaire factor-κB (NF-κB), en verder deelname aan het proces van zoogdiergroei, proliferatie en differentiatie [98, 99]. Verdere studies toonden aan dat ROS ook wondherstel [100], overleving na hypoxie [101], intracellulaire pH-homeostase [102] en aangeboren immuniteit [103] reguleren.

Niettemin, na blootstelling aan NPs, kan de intracellulaire generatie van ROS scherp toenemen door ROS-uitbarstingen in cellen te induceren [20] (Tabel 1). De belangrijkste mechanistische verklaringen voor ROS-uitbarstingen zijn dat metaalionen vrijgemaakt door NPs de ROS-overexpressie bevorderen door mitochondriale respiratie te verstoorden [30, 104].

De metaalionen vrijgemaakt door NPs zijn aangetoond om te mengen in redox-cycling en chemocatalyse via de Fenton-reactie [H₂O₂ + Fe²⁺ → Fe³⁺ + HO⁻ + •OH] of Fenton-achtige reactie [Ag⁺ H₂O₂+H⁺ = Ag⁺ + •OH + H₂O] [23, 105, 106]. Het gedissocieerde metaalion (bijv. Ag⁺) veroorzaakt ook cellulair enzymdeactivatie, membranestructuurverstoring [31, 107], gestoorde elektronen-shutteling proces [108], uitgedunde redox-potentiaalniveaus, verlaagde mitochondriale membraanpotentialen (MMP) [109], en versterkt verder de accumulatie van intracellulaire ROS. NPs zijn ook gerapporteerd om de intracellulaire ROS-accumulatie te bevorderen door het elektronenoverdrachtsproces te verstoren [32, 110], de NADP⁺/NADPH-verhouding te verhogen [30] en de mitochondriale functie te storen [18]. NPs storen verder de expressie van oxidatieve stress-gerelateerde genen, zoals soxS, soxR, oxyR en ahpC [58]; antioxidante genen, zoals sod1 en gpx 1 [111, 112]; en het NADPH-productie-gerelateerde gen met9 [30]. De onstabiliteit in de expressie van oxidatieve en antioxidante genen veroorzaakt door NPs versnelt de intracellulaire ROS-accumulatie.

Interessant genoeg is de toegenomen ROS-productie sterk geassocieerd met specifieke formaten en vormen van NPs [113, 114]. Bijvoorbeeld droegen TiO₂ NPs bij aan intracellulaire ROS-generatie, wat leidde tot nucleïnezuur- en eiwitschade [10]. Liao et al. vonden dat 10 nm TiO₂ NPs hogere genotoxiciteit hadden dan andere geteste formaten en dus meer ROS-generatie konden induceren [115]. In een ander geval bevorderden Se NPs de productie van ROS in cellen, en de opbrengst van intracellulaire ROS was sterk geassocieerd met de diameter van Se NPs. In dit geval induceerde een diameter van 81 nm meer ROS-productie dan andere geteste formaten [113]. Cho et al. toonden verder aan dat de vorm van NPs hun capaciteit om ROS-productie te induceren sterk beïnvloedde. Dagbloem-nacherpende metaalnanodeeltjes (D-NP) leidden tot een significant hogere productie van ROS dan nachtbloem-nacherpende metaalnanodeeltjes (N-NP), wat resulteerde in een versterkt celdodend effect [114] (Afbeelding 1).

NPs kunnen intracellulaire ROS-uitbarstingen induceren bij zeer lage concentratie (getoond in Tabel 1), bijvoorbeeld Nano-C60 bij 1 μg/mL kan celfapoptose significant verhogen door oxidatieve stress te induceren [26, 27]. Opvallend is dat de meeste NPs een dosis-afhankelijk effect hebben, zoals gerapporteerd voor VO₂ NPs [60, 61] en CuO NPs [74, 75].

Catastrofale gevolgen van NPs op cellen door verhoogde ROS-productie

NPs die de cel binnengaan hebben vaak nadelige effecten op het. De meest ondersteunde verklaring voor de cytotoxiciteit van NPs is dat oxidatieve stress geïnduceerd wordt door een ROS-uitbarsting. ROS-uitbarstingen veroorzaakt door NPs hebben geresulteerd in de oxidatieve modificatie van biomacromoleculen, in de schade aan cellulaire structuren, in het ontwikkelen van medicamentenresistentie, in genmutatie en in carcinogenese [116, 117]. Verder hebben ROS-uitbarstingen de normale fysiologische functies van cellen gewijzigd, zoals in het geval van het triggeren van inflammatie, wat uiteindelijk celfuncties blokkeert en het organisme schadigt [23, 118, 119]. Over het algemeen worden NPs eerst geadsorbeerd op het celoppervlak, en vervolgens door het membraan in de cel doorgegaan, waar ze ROS-generatie induceren [36]. Vanwege het sterke oxidatieve potentieel is ROS zeer stressvol voor de cel [46] en valt het bijna alle typen biomoleculen in de cel aan, waaronder koolhydraten, nucleïnezuren, onverzadigde vetzuren, eiwitten en aminozuren, en vitamines [36, 120, 121] (Afbeelding 2).

ROS resulteert in lipidperoxidatie en membranestructuursschade

Lipiden, met name onverzadigde vetzuren, zijn belangrijke intracellulaire macromoleculen, die een cruciale rol spelen in de structuur en het functioneren van het celmembraan. NPs zijn sterk aangetrokken tot het celmembraan, waar ze ROS kunnen genereren en leiden tot uiterlijke membraanlipidperoxidatie. De gewijzigde vetzusammensetting van het celmembraan kan resulteren in verhoogde celpermeabiliteit, wat resulteert in ongekontroleerd transport van NPs uit de extracellulaire omgeving in het cytoplasma, waar cellulaire schade verder kan voortschrijden [76, 122].

Intracellulaire NPs induceren de volgende ronde ROS-uitbarstingen. Overbelaste ROS leiden tot het scheuren van de membranen van organellen, het lekken van de organelleninhoud [52, 123], de inactivatie van celreceptoren [124], de vrijgave van lactaatdehydrogenase (LDH), en verdere onomkeerbare celschade [125].

ROS aanvalt eiwitten en resulteert in functionele inactivatie

ROS aanvalt de hydrofobe restgroepen van aminozuren, wat bijdraagt aan het breken van peptidebindingen en interferentie met de functie van deze eiwitten [126-128]. Carbonylering is een ander kenmerk van eiwitten die aan oxidatieve schade onderhevig zijn [129]. Gecarbonyleerde eiwitten vormen aggregaten die chemisch onomkeerbaar zijn en niet afgebroken kunnen worden via proteasomen, wat leidt tot permanente functieverlies in deze eiwitten [130, 131]. Gurunathan et al. [132] toonden aan dat PtNPs de generatie van ROS konden versterken en het niveau van gecarbonyleerde eiwitten konden verhogen, wat osteosarcomaproliferatie remde en bijdroeg aan apoptose. In een geval hadden verbrandings- en wrijving-gegenereerde nanodeeltjes (CFDNPs) zich geaccumuleerd in de hersenen van jonge volwassenen met Alzheimer, wat waarschijnlijk ROS-generatie bevorderde, resulterend in eiwit-vouwfouten, aggregatie en fibrillatie [133]. Verder toonden Pelgrift et al. aan dat Mg NPs de gentranscriptie kunnen remmen of eiwitten direct schaden [10].

ROS-geïnduceerde genmutatie

Nucleïnezuren, waaronder DNA en RNA, zijn essentieel voor celfunctie, groei en ontwikkeling, en hun component nucleotiden zijn kwetsbare targets van ROS [134-136]. Vanwege hun lage redox-potentieel kunnen ROS direct reageren met nucleobasen en ze modificeren [137]. Bijvoorbeeld kunnen ROS guanine oxideren tot 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG) [138] en adenine tot 1,2-dihydro-2-oxoadenine (2-oxoA) [139]. Deze basismodificaties leiden tot DNA-schade [140]. Vanwege hun genotoxisch potentieel en hun capaciteit om ROS-vorming te induceren [141], induceren NPs significant enkel- en dubbelstreng DNA-breuken [142, 143], chromosoomschade en aneuploïde genische gebeurtenissen [144].

De toegenomen productie van ROS is de hoofdoorzaak van gen-miscodering, aneuploïdie, polyploïdie en de activatie van mutagenese in cellen blootgesteld aan NPs [145-148]. Onder de nucleotide-pools is guanine het meest kwetsbaar en wordt gemakkelijk geoxideerd tot 8-oxoG door ROS [149]. Het verhoogde niveau van 8-oxo-dG in DNA resulteert in de mismatch van DNA-basen [150]. Op dezelfde manier veroorzaakt de incorporatie van A:8-oxoG een verhoogde snelheid van G:C > T:A schadelijke transversiemutaties [151, 152]. De verhouding van G:C > T:A transversie tot G:C > A:T transitiemutatie is ook gebruikt als index om de oxidatieve DNA-schade te kwantificeren [153].

De generatie van ROS geïnduceerd door NPs resulteerde in de accumulatie van DNA-schade, wat de ontwikkeling van mutageniciteit [154], oncogenese [155], multidrug-resistentie [156, 157], veroudering en immuunescape [158] aanjaagt. Jin et al. toonden aan dat de overproductie van ROS de mutagenese van DNA-bindende transcriptionele regulator-genen dramatisch verhoogde, wat resulteerde in een versnelde antibioticum-efflux [159], wat op zijn beurt de multi-antibioticum-resistentie van bacteriën bevorderde [34]. Giannoni et al. rapporteerden dat mitochondriale DNA-mutaties optraden met toenemende intracellulaire ROS en verder de activiteit van ETC-complex I schadigden en resulteerden in mitochondriale dysfunctie [160, 161].

DNA-schade geïnduceerd door NPs is aangetoond om aminozuursynthese, replicatie [162] te remmen en de aberrante accumulatie van p53 [163] en Rab51-eiwitten [82, 142] te veroorzaken. DNA-schade kan ook de cel vertragen of volledig arresteren [164]. Cellen met beschadigde DNA verliezen de capaciteit voor groei en proliferatie [165] en kunnen uiteindelijk resulteren in celdood [166] (Afbeelding 3).

Verhoogde productie van ROS induceert celschade en ziekteverschijnselen

NP-cytotoxiciteit is geassocieerd met oxidatieve stress, endogene ROS-productie en de uitputting van de intracellulaire antioxidante pools. De toegenomen oxidatieve stress leidt tot oxidatieve schade aan biomacromoleculen, wat verder de normale werking van de cel beïnvloedt en bijdraagt aan het ontstaan en de ontwikkeling van diverse ziekten [167].

NPs induceren membraanschade en versterken het transport van NPs in het cytoplasma. NPs concentreren in lysosomen, mitochondria en de kern, wat resulteert in catastrofale gevolgen voor de cel [168, 169]. Het is gerapporteerd dat NPs de adenosine-trifosfaat (ATP) generatie kunnen verminderen [89], glutathion uputten, eiwit-mistranslatie induceren [170], lysosomen laten scheuren [171] en de ribosomale subeenheid verhinderen om transfer-RNA (tRNA) te binden. Deze cellulaire gebeurtenissen duiden op een instorting van het fundamentele biologische proces in de cel en leiden tot een significante afname in cellevensvatbaarheid [47]. Singh en Scherz-Shouval et al. rapporteerden dat NPs de cytoskeletale functies kunnen storen door ROS-generatie te induceren en het proces van autofagie en apoptose in cellen activeren [89].

NPs treden het lichaam binnen via verschillende routes, bijvoorbeeld via de huid, longen of darmtrakt (Afbeelding 4a) en kunnen een wijd uiteenlopende reeks toxicologische effecten hebben en biologische reacties induceren zoals inflammatie en immuunreacties [172-174]. In een geval veroorzaakte blootstelling van cellen aan silica NPs macrofagen om grote hoeveelheden interleukine-1β (IL-1β) te scheiden, wat uiteindelijk resulteerde in celdood [175]. Gao en collega's rapporteerden dat pulmonaire inflammatie aanzienlijk hoger was in muizen na blootstelling aan koolstofnanobuizen, die alveolaire macrofagen konden activeren en een sterke inflammatoire reactie induceren [176]. In een andere studie lieten zeehonden blootgesteld aan ZnO NPs pulmonaire schade lijden, wat leidde tot een afname in totale longcapaciteit en vitale capaciteit [177-179].

ZnO NPs induceerden ook ernstige letsels in de alveolaire epithéliale barrière en veroorzaakten inflammatie in de menselijke longen [180]. In een ander geval veroorzaakten NPs geabsorbeerd in de darmen inflammatie en afbraak van de darmslijmvlies [181]. Shubayev et al. merkten op dat Mg NPs de migratie van macrofagen naar het zenuwstelsel versterkten door de bloed-hersen- en bloed-zenuwbarrières in een MMP-afhankelijke manier af te breken [182]. Verder vertoonden muizen die koolstofnanobuizen inademden immuunonderdrukking en onderdrukte antistofreactie in naieve miltcellen [183]. Ten slotte veroorzaakten Cd NPs een ernstige afname in bloedmonocyt-leefbaarheid, wat uiteindelijk resulteerde in immuundeficiëntie [184].

Naast de bovengenoemde pathologieën is het sterk variable niveau van ROS geïdentificeerd als de hoofdoorzaak van de ontwikkeling van talrijke humane ziekten. Tretyakova en Liou et al. toonden aan dat geoxideerde DNA neigt om DNA-eiwit-conjugaten te vormen, die zich in het hart en de hersenen accumuleren en bijdragen aan het ontstaan van kanker, verouderingsgerelateerde ziekten en chronische inflammatie [185, 186]. Andersen [187] concludeerde dat diabetes, evenals cardiovasculaire en neurodegeneerende ziekten, sterk gerelateerd waren aan het onbalans van ROS. Bovendien toonden Pérez-Rosés et al. aan dat toegenomen ROS de ontwikkeling van Alzheimer en Parkinson bevorderden [188].

Het is verder gerapporteerd dat NPs de apoptose van borstkankercellen bevorderen [35] en maligne weefsels en pathogenen vernietigen door de generatie van ROS te bevorderen [189, 190]. Echter, ROS is ook gevonden om de proliferatie van zowel normale als kankerachtige cellen te induceren, mutaties te stimuleren en carcinogenese in normale cellen en multidrug-resistentie in kankerachtige cellen te initiëren [191, 192]. Handy et al. vonden dat vissen blootgesteld aan koolstofnanobuizen granulomen in hun longen en tumoren in hun lever vertoonden bij verlengde blootstellingstijden [193]. Sommige NPs hebben multiorganfalen veroorzaakt, voornamelijk het hart, longen, nieren en lever treffend. TiO₂ NPs zijn aangetoond om verminderd lichaamsgewicht, miltletels, bloedstolling in het respiratoire systeem, necrose en fibrose in levercellen, en alveolaire septale verdikking te bevorderen [194, 195]. In een studie voorkwamen NPs ook stamceldifferentiatie, wat organschade verergerde [196]. Verder onderzoek heeft ook gerapporteerd dat NPs de spermakwaliteit verlaagden [197] en dat blootstelling van sperma aan koolstof NPs hun vermogen om eieren te bevruchten beïnvloedde en de ontwikkeling van de embryo's in paarse zee-egels beperkte [198]. Rekend bewijs toont de toxicologische effecten van NPs op micro-organismen, algen, nematoden, planten, dieren en mensen specifiek [22, 199, 200] (Afbeelding 4b).

Het nieuwe type NPs met minder of geen cytotoxiciteit

NPs bezitten een reeks biomedische eigenschappen die ze waardevol maken (bijv. als antibacteriële en anticancermiddelen [26-28]). Hun hoofdwerkingsmechanisme is hun vermogen om de productie van ROS in cellen te verhogen; deze eigenschap maakt deze deeltjes echter ook toxisch, door genmutatie, apoptose en zelfs carcinogenese te veroorzaken [45, 49, 58]. Consequent is er een urgente behoefte om nieuwe NPs te ontwikkelen die hun vereiste eigenschappen behouden zonder tot overmatige ROS-productie te leiden. Recente studies hebben gerapporteerd over nieuwe typen NPs die intracellulaire ROS konden verwijderen. Deze typen vallen in twee klassen: (1) NPs die ROS kunnen opsluizen [77] en (2) NPs die gecoat zijn met additionele materialen om hun cytotoxiciteit te verminderen [87].

Panikkanvalappil en collega's toonden aan dat Pt NPs de dubbelstrengbreuk van DNA kunnen remmen door ROS af te breken [201]. In een ander geval moduleerden Mn₃O₄ NPs de cellulaire redox wat resulteerde in de bescherming van biomacromoleculen tegen oxidatieve stress [77]. Verder is de CeO₂ NP een nieuw middel dat cellen en weefsels beschermt tegen oxidatieve schade met zijn vrije-radicaal-opsluiverende capaciteit [79, 202].

H₂O₂ is het belangrijkste bijproduct van NP-cel-interacties. H₂O₂ vernietigt belangrijke biomoleculen waaronder eiwitten, lipiden en nucleïnezuren. Echter, toen cellen behandeld werden met gespecialiseerde MNPs gecoat met mercaptopropionzuur (MPA-NPs) of geamineerde silica (SiO₂-MNPs), werd dergelijke schade niet waargenomen [203, 204]. Op dezelfde manier heeft GO gecoat met polyvinylpyrrolidone (PVP) minder toxische effecten op dendritische cellen (DCs), T-lymfocyten en macrofagen dan zonder deze coating. PVP-GO is aangetoond om de apoptose van T-lymfocyten te verminderen en zelfs de activiteit van macrofagen te verhogen [205]. Pt-gecoate AuNRs (PtAuNRs) behouden de effectiviteit van traditionele gouden nanorods (AuNR) en kunnen celdood van gewenste cellen triggeren terwijl ze ROS opsluizen, waardoor gezonde, onbehandelde cellen beschermd worden tegen de indirecte dood geïnduceerd door ROS-productie [87].

Conclusies en uitblik

NPs die unieke fysico-chemische eigenschappen bezitten (bijv. ultra-kleine grootte, groot oppervlakte-massa-verhouding, en hoge reactiviteit) maken ze zeer gewenst in verschillende toepassingen. Technisch ontworpen NPs voor commerciële doeleinden zijn snel toegenomen. Daarom heeft de bioveiligheid van NPs meer aandacht in het publiek gekregen. In deze review vatten we de mechanismen en verantwoordelijkheden voor ROS-vorming door NPs op cellulaire niveau samen alsook recente vooruitgang in ROS-gerelateerde NP-toxiciteit in het biomedische veld en belichten het opkomende veld van cel-vriendelijke NPs. De generatie van ROS geïnduceerd door NPs is geassocieerd met hun grootte, morfologie, oppervlakte en samenstelling. Bovendien heeft ROS bio-multifunctionele in celbiologie en biomedicine alsmede de sleutelbemiddelaar van cellulaire signalering, waaronder celfapoptose, levensvatbaarheid en differentiatie.

Echter, om de bioveiligheid van NPs te verbeteren en hun gebruik in het biomedische veld te versnellen, moeten enkele knelpunten overwonnen worden en is nog veel werk vereist. Ten eerste wordt verwacht dat high-throughput methoden (HTMs) ontworpen worden om de biotoxiciteit van NPs in vitro en in vivo efficiënt te detecteren. HTMs kunnen tijd en middelen besparen, meerdere parameters op een enkel systeem combineren en methodologische of systematische fouten minimaliseren. Het zou ook een diep inzicht bieden in de relatie tussen NP-eigenschappen en celreacties, wat ons kan helpen de optimale conditie te identificeren.

Ten tweede zijn de moleculaire en cellulaire mechanismen gerelateerd aan de biotoxiciteit van NP-geïnduceerde ROS nog onduidelijk. Er is een behoefte om de mechanismen geassocieerd met de vorming van ROS door NPs verder te verkennen, wat meer informatie zou opleveren om de chemico-fysieke kenmerken van NPs te modificeren om de ROS-generatie te controleren. Dit kan onderzoekers helpen nieuwe strategieën te ontwikkelen om de gevaren van technisch ontworpen NPs te verminderen voor het versnellen van hun klinische en commerciële vertaling in het biomedische veld.

Ten slotte, vanwege hun structurele kenmerken, kunnen NPs vrij het lichaam binnenkomen via meerdere routes, en de accumulatie van NPs in het lichaam kan inflammatie en immuunreacties induceren, wat resulteert in celschade of dood, orgaandysfunctie, en uiteindelijk het ontstaan van talrijke ziekten stimuleren, zoals Alzheimer, Parkinson, leverinflammatie en dysembryoplasie. Deze kwesties zijn nog dringender geworden met het wijdverspreide gebruik van NPs.