De toxiciteit van reactieve zuurstofsoorten afstemmen op geavanceerde tumortherapie

Vuur met vuur bestrijden

Er is gemeld dat ROS in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van kanker en de dood van kankercellen. Zodra de toxiciteit van ROS goed kan worden gecontroleerd, lijkt het toepassen van ROS-gerelateerde nanomedicijnen een veelbelovende benadering voor tumortherapeutische toepassingen [7, 19, 20]. Ten eerste heeft een groot aantal onderzoeken naar het mechanisme van toxiciteit van ROS een sterke basis gelegd voor de ontwikkeling van methoden voor de transformatie van toxiciteit naar therapeutische effecten [5, 6]. Bovendien hebben veel wetenschappers vanuit een praktisch perspectief al de haalbaarheid aangetoond van modificatie van nanomedicijnen om hun fysisch-chemische eigenschappen te veranderen, waardoor de ROS-niveaus op specifieke locaties nauwkeurig kunnen worden gecontroleerd. Daarom hebben ROS-gerelateerde nanomedicijnen het enorme potentieel om een ​​onafhankelijk therapeutisch hulpmiddel te zijn. Sommige proof-of-concept-onderzoeken hebben inderdaad al specifiek aandacht besteed aan dit potentieel.

ROS bevorderde de tumorontwikkeling door DNA-mutatie en genomische instabiliteit te induceren of als een signaalmolecuul, waardoor de proliferatie, overleving en metastase van tumorcellen werd versneld. Overmatige ROS verhoogt echter de cellulaire oxidatieve stress, wat resulteert in DNA-, eiwit- of lipideschade en leidt tot celapoptose of necrose [21, 22]. Daarom is het stimuleren van ROS in tumorcellen door middel van nanomedicijnen toegepast bij de behandeling van klinische kanker. In de volgende paragrafen zullen we de benaderingen onderzoeken die het mogelijk maken om het intracellulaire ROS-niveau te verhogen, inclusief fotodynamische therapie (PDT), chemodynamische therapie (CDT) en bestralingstherapie (RT) bij kankertherapie, waardoor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe strategieën om te overwinnen de beperkingen van de huidige op ROS gebaseerde kankertherapieën.

Fotodynamische therapie

In een typisch PDT-systeem zijn fotosensitizers (PS'en), licht en zuurstof de drie essentiële componenten van PDT. De PS wordt getransformeerd van zijn grondtoestand naar zijn triplet-aangeslagen toestand via een kortstondige singlet-toestand als gevolg van excitatie met licht van een specifieke golflengte, en leidt tot het genereren van overmatige cytotoxische ROS, waarna de ROS uiteindelijk de regressie van gerichte laesies induceert [23,24,25]. Figuur 2 toont de mechanismen van PDT:in type I-mechanismen reageert de PS direct met een organisch molecuul in een cellulaire micro-omgeving, waarbij een waterstofatoom of elektron wordt verkregen om een ​​radicaal te vormen, wat leidt tot de productie van ROS en afbraak van macromoleculen, wat cytotoxisch is naar de cel [23]. In type II-mechanismen kan de PS in triplettoestand ofwel straling minder laten vervallen naar de grondtoestand of zijn energie overdragen aan moleculaire zuurstof, wat uniek is omdat het een triplet is in zijn grondtoestand, wat leidt tot de vorming van cytotoxische ROS, zoals singlet zuurstof ( ¹ O₂ ). Helaas vertonen de meeste beschikbare PS's, zoals photofrin, vanwege de zwakke lichtabsorptie in het optisch transparante venster van biologische weefsels een lage ¹ O₂ kwantumopbrengsten wanneer geëxciteerd door het licht binnen het fototherapeutische venster [26]. Bovendien is de toepassing van PDT beperkt door de slechte biologische beschikbaarheid van de PS's, en lage zuurstofniveaus in tumoren kunnen ¹ verder verminderen. O₂ productie [27, 28]. Daarom speelt het ontwerp en de exploitatie van geschikte PS's een cruciale rol bij het bevorderen van de ontwikkeling van PDT. Nanomaterialen als een veelbelovende techniek voor PDT die de meeste beperkingen van traditionele PS's kan overwinnen. In deze sectie worden de recente voorbeelden besproken die het niveau van intracellulaire ROS verhogen om PDT te verbeteren, inclusief verschillende soorten nanomaterialen.

Schematische tekening van een typische fotodynamische reactie [23]

Zwarte fosfor nanosheets (BP NS's) met unieke energiebandstructuren genereren ¹ O₂ onder 660 nm nabij-infrarood (NIR) lichtbestraling; daarom kunnen ze worden ontwikkeld als zeer effectieve PS's voor PDT. Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat de BP-NS's kunnen worden afgebroken en goede bioveiligheidsprestaties hebben [29] (figuur 3a). Zhang et al. ontwierp de BP-PEI / AuNPs hybride nanosheet, die BP NS's hybridiseerde die werden gebruikt als tweedimensionale (2D) anorganische PS's met gouden nanodeeltjes (AuNP's) via polyetherimide (PEI). De significant verbeterde PDT-effecten van BP-PEI/AuNPs nanosheet resulteerden in de effectieve remming van de tumorgroei, zowel in vitro als in vivo (Fig. 3b) [30]. Yang et al. met succes BP-kwantumdots (BPQD's) ontwikkeld en hun potentieel onderzocht om als PDT-agenten te dienen. De BPQD's vertoonden een goede stabiliteit in fysiologisch medium en geen waarneembare toxiciteit na PEG-conjugatie. Bovendien kunnen de BPQD's effectief ¹ . genereren O₂ onder lichte bestraling. Zowel in vitro als in vivo studies toonden aan dat de BPQD's uitstekende antitumorefficiëntie vertoonden via de PDT (Fig. 3c) [31]. Guo et al. rapporteerde een nieuwe klasse van multimodale therapeutische systemen op basis van BP NS's. Door DOX als een modaal medicijn te gebruiken, bezat BP een extreem hogere medicijnlaadcapaciteit voor DOX. Onder bijna-infrarood licht kunnen BP NS's effectief ¹ . genereren O₂ onder NIR-lichtbestraling. Door de intrinsieke eigenschappen van BP NS's konden ze tegelijkertijd dienen als zowel efficiënte PDT- als PTT-agenten (Fig. 3d) [32].

een Schematisch diagram voor de waterafschilfering van bulk B.P. in ultradunne nanosheets. b De voorbereiding en schematische weergave van de biofunctie van BP-PEI/AuNP's. In kankercellen zou de verbeterde PTT/PDT door gelokaliseerde oppervlakteplasmonresonantie (LSPR) tegelijkertijd hyperthermie en singletzuurstof voor kankerfototherapie kunnen verbeteren. c Schematisch diagram van de synthese van BPQD's en hun mogelijke toepassing in PDT. d Verkort algemeen beeld van op BP gebaseerd medicijnafgiftesysteem voor synergetische fotodynamische/fotothermische/chemotherapie van kanker [29,30,31,32]

Op goud gebaseerde nanodeeltjes zijn ook uitgebreid bestudeerd voor de toepassing in PDT [33]. Hwang et al. hebben het eerste literatuurvoorbeeld van door nanomaterialen gemedieerde PDT gepresenteerd en aangetoond dat Au NR's bij bestraling met NIR-licht PDT-effecten kunnen bemiddelen om tumor bij muizen volledig te vernietigen in afwezigheid van aanvullende organische fotosensitizers (Fig. 4a) [34]. Chen et al. ontworpen aggregatie-geïnduceerde emissie gouden clustoluminogenen (AIE-Au) om efficiënte lage dosis X-ray-geïnduceerde PDT (X-PDT) te bereiken met verwaarloosbare bijwerkingen. Door röntgenstraling geïnduceerde luminescentie prikkelde de geconjugeerde fotosensitizers, wat resulteerde in een PDT-effect. De in vitro en in vivo experimenten toonden aan dat AIE‐Au effectief de aanmaak van ¹ op gang bracht O₂ met een orde-van-grootte vermindering van de röntgendosis, waardoor een zeer effectieve kankerbehandeling mogelijk wordt (Fig. 4b) [35]. Jiang et al. ontwikkelde de met dihydroliponzuur gecoate AuNC's (AuNC@DHLA) als PS's voor efficiënte in vivo PDT. In tegenstelling tot de ¹ O₂ (type II) mechanisme van de meeste conventionele PS's, het fotochemische mechanisme van AuNC@DHLA omvatte het type I-proces. Met AuNC@DHLA als de PS's is een zeer efficiënte in vivo PDT bereikt (Fig. 4c) [36].

een Schematische werkingsmechanismen van fotothermische en fotodynamische therapie-effecten uitgeoefend door Au NR's bij lage lichtdoses. b Schematische diagrammen van het werkmodel van R-AIE-Au voor fluorescentie en CT-beeldgestuurde door röntgenstraling geïnduceerde verbeterde RT en PDT. c Schematische illustratie van het kankertherapiemechanisme van AuNC@DHLA PDT. AuNC@DHLA kan worden geïnternaliseerd via caveolae-gemedieerde endocytose en accumuleren in lysosomen, waar de vorming van ROS leidt tot LMP. Daaropvolgende veranderde MMP, mitochondriale morfologie en vernietiging van het cytoskelet leiden uiteindelijk tot celdood. De in vivo PDT werd bereikt met NIR fs-laserbestraling [34,35,36]

Hoewel PDT de laatste jaren klinisch wordt toegepast, is het nog geen eerstelijnsbehandeling geworden. Het hangt grotendeels af van de complexe lichtgevoeligheid van PDT, die een fijne coördinatie tussen licht, PS en zuurstof vereist (O₂ ), wat de werkzaamheid van PDT aanzienlijk beperkt. Om de efficiëntie van PDT-gemedieerde ROS-generatie te verbeteren, zijn de afgelopen jaren veel methoden ontwikkeld, zoals het gebruik van nieuwe nanomaterialen als lichtsensoren om de diepte van lichtpenetratie te vergroten, en het gebruik van nano-medicijncomplexen als O₂ leveringssystemen om tumorweefsels op te lossen. De relatie tussen de retentietijd en ruimtelijke verdeling van de zuurstof die door het nanosysteem wordt geleverd en de effectiviteit van het nanosysteem om het antitumoreffect te versterken, moet echter nader worden onderzocht.

Chemodynamische therapie

Chemodynamische therapie (CDT) is een opkomende kankerbehandelingsmethode die gebruik maakt van de Fenton/Fenton-achtige reactie tussen metalen en peroxiden om zeer reactieve hydroxylradicalen te genereren ( ^· OH) om efficiënte tumorceldoding te bereiken [37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. Op dit moment is de belangrijkste methode om CDT te bereiken het afleveren van Fenton-actieve overgangsmetaalionen, waardoor de omzetting van intracellulair H₂ wordt geactiveerd. O₂ naar ^· OH dat om oxidatieve stress en daaropvolgende kankerceldood te induceren door de oxidatie van verschillende biomoleculen zoals DNA en eiwitten [13, 16, 46,47,48,49,50,50,52,52,53]. De Fenton-reactie is geschreven als Vgl. (1) en (2) [46].

De Fenton-reactie is een proces waarbij H₂ O₂ reageert met ferro-ionen om ^· . te produceren OH met sterk oxiderende eigenschappen. Aangezien de inhoud van H₂ O₂ in tumoren is significant hoger dan die in normale weefsels, de vorming van ^· OH op basis van Fenton-reactie is een voorkeursoplossing voor het gebruik van ROS om selectieve tumortherapie te bereiken; het effectieve en specifieke transport van ferro-ionen naar de tumorlocaties is een onderzoekshotspot geworden. Door te profiteren van de zwak zure micro-omgevingskenmerken van tumoren, kunnen zuurgevoelige op ijzer gebaseerde nanomaterialen selectieve afgifte van ijzerionen op tumorlocaties bereiken, wat naar verwachting een efficiënte en specifieke behandeling van tumoren zal opleveren.

Hiertoe hebben Hou et al. ontwikkelde een schakelbaar, MRI-geleid kankertherapeutisch middel op basis van ROS-generatie door Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP's. De Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP's zijn pH-gevoelig, waardoor ijzerionen vrijkomen in zure tumoromgevingen en het afgevoerde Fe ²⁺ ionen onevenredig de H₂ O₂ dat wordt overgeproduceerd op tumorplaatsen om ^· . te genereren OH voor effectieve tumortherapie (Fig. 5a) [54]. Bovendien hebben ze hoge magnetische eigenschappen, die gunstig zijn omdat ze de tumoraggregatie visualiseren door magnetische targeting en T2-gewogen MRI. De effectieve tumororiëntatie en ROS-generatie werden bevestigd door zowel in vitro als in vivo experimenten, die een uitstekende therapeutische werkzaamheid vertoonden met lage toxiciteit. Bovendien is de ontbinding van Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP's in het lage pH-gebied verminderen het T2-signaal op MRI en de afgifte van ijzerionen verhoogt het T1-signaal, wat een MRI-gesuperviseerde tumortherapie oplevert. Deze Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP's zijn het baanbrekende paradigma van de toepassing van ijzercarbide voor tumorregressie op basis van de selectieve katalyse van de Fenton-reactie zonder de noodzaak van externe energietoevoer, wat een zichtbare strategie biedt voor efficiënte en specifieke tumortherapie (figuur 5b). In een ander voorbeeld, Shi et al. onderzocht een ijzerhoudend metaal-organisch raamwerk [MOF(Fe)]-nanokatalysator als peroxidase-nabootser wordt gebruikt om de vorming van sterk oxiderende ^· te katalyseren OH-radicalen specifiek in kankercellen, terwijl chloroquine wordt toegepast om lysosomen te ontzuren en autofagie te remmen, waardoor de zelfbeschermingsroute onder ernstige oxidatieve stress wordt afgesneden (figuur 5c). Kankercellen slagen er niet in hun componenten te extraheren om te ontgiften en zichzelf te versterken, en uiteindelijk bezwijken voor de door ROS veroorzaakte oxidatieve schade tijdens nanokatalytische therapie. Zowel in vitro als in vivo resultaten toonden aan dat een dergelijke combinatorische therapeutische benadering resulteert in opmerkelijke antineoplastische effecten, wat hopelijk kan bijdragen aan het ontwerp van behandelingsregimes in de toekomst [55].

een Een diagram van Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP's voor pH-responsief Fe ²⁺ vrijgeven, ROS-generatie en T2/T1-signaalconversie. b pH-afhankelijke MRI-modelwisseling van PEG/Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ nanodeeltjes. c Schematische illustratie voor het onderliggende materiaalchemie en therapeutisch concept:MOF (Fe) katalyseert Fenton-achtige reacties in kankercellen om de intrinsieke niet-toxische H₂ om te zetten O₂ in zeer oxidatieve ^· OH, dat omgevingseiwit en organellen aanvalt en inactiveert en leidt tot hun afwijkende accumulatie. d Schema van de synthetische procedure en hypoxie-responsieve koper-metaal-organische raamwerken nanosysteem voor verbeterde kankertherapie [54, 55, 65]

Afgezien van de productie van ROS gemedieerd door ijzerionen of op ijzer gebaseerde NP's, kunnen andere metaalionen, zoals Mn ²⁺ , Cu ²⁺ , Ag ⁺ en Pt ²⁺ , evenals hun overeenkomstige NP's, vertonen ook een Fenton-achtige activiteit [56,57,58,59,60,61,62,63,64]. Zhang et al. rapporteerde een koper-metaal-organisch raamwerk nanodeeltjes (Cu-MOF NP's) dat koperclusters overbrugd door organische liganden geladen met sonosensitizers chloor e6 (Ce6), die een goede tumoraccumulatie vertonen, on-demand vrijkomen talrijke Cu ²⁺ en Ce6 bij het reageren op hypoxie TME, het bereiken van glutathion (GSH)-uitgeputte chemodynamische / sonodynamische therapie (CDT / SDT) (Fig. 5d) [65]. In detail werden de grote Cu-MOF NP's effectief geaccumuleerd in de tumor via verbeterde permeabiliteit en retentie-effect (EPR), en de hypoxie TME veroorzaakte de afbraak van Cu-MOF NP's om de Cu ²⁺ en Ce6 en diepe tumorpenetratie. De redox tussen gratis Cu ²⁺ en intracellulair GSH op hoog niveau, resulterend in GSH-depletie en vermindering van Cu ²⁺ naar Cu ⁺ . De Cu ⁺ katalytische Fenton-achtige reactie vertoont een hoge katalytische activiteit en specificiteit in zwak zure TME, die cytotoxiciteit voor kankercellen vertoonde. De GSH-uitputting en Ce6-gemedieerde SDT verbeterden de therapie-efficiëntie verder. In vivo resultaten toonden aan dat de Cu-MOF NP's selectief en effectief kanker doodden met een hoge specificiteit en minimale invasiviteit.

In de afgelopen jaren heeft CDT snelle vooruitgang geboekt op het gebied van tumortherapie, maar er zijn nog enkele uitdagingen in het proces van klinische transformatie. Een reeks uitdagingen zoals de massale herhaalbare synthese van nanomaterialen, de bioveiligheid van nanomaterialen, de evaluatiecriteria voor de therapeutische effecten van nanomaterialen en de diepere biologische principes, vereisen bijvoorbeeld nog steeds de gezamenlijke inspanningen van onderzoekers uit meerdere disciplines om op te lossen.

Bestralingstherapie

Bestralingstherapie (RT) is een van de meest gebruikte methoden bij de behandeling van kanker en speelt een zeer belangrijke rol bij de behandeling van kanker [66]. RT maakt gebruik van ioniserende straling met hoge intensiteit om tumorproliferatie te onderdrukken zonder dieptebeperking, waarbij het DNA-dubbelstrengsschade kan veroorzaken door aanzienlijke cytotoxische reactieve zuurstofsoorten (ROS) te genereren die worden geproduceerd door de ionisatie van omringend water [66,67 ,68,69]. Om cellulaire schade veroorzaakt door ioniserende straling tijdens radiotherapie te versterken, is daarom een ​​adequate ROS-generatie essentieel om dubbelstrengs DNA-schade te induceren door te reageren met DNA en de reconstructie van het gebroken dubbelstrengs DNA sterk te onderdrukken [70]. RT gebruikt voornamelijk ioniserende straling om tumorweefsels te bestralen om het DNA van kankercellen te vernietigen door grote hoeveelheden cytotoxische reactieve zuurstof (ROS) [71] te genereren. Ionisatie kan ervoor zorgen dat atomaire en moleculaire bindingen breken, en momenteel wordt aangenomen dat dubbelstrengs DNA-breuken de belangrijkste oorzaak van celdood zijn. Sommige soorten tumoren of zelfs intratumorale gebieden kunnen echter minder gevoelig zijn voor de kankerdodende effecten van RT, vanwege mechanismen zoals hypoxie tijdens de behandeling en versnelde herproliferatie van tumorcellen, wat kan leiden tot de aggregatie van tumorcellen die RT overleven. Liu et al. ontwikkelde de PFC@PLGA-RBCM NP's, waarin de PFC-kern grote hoeveelheden zuurstof kan oplossen (O₂ ) en de coating van het rode bloedcelmembraan (RBCM) zou de bloedcirculatie voor die nanodeeltjes aanzienlijk vergroten. PFC@PLGA-RBCM NP's kunnen effectief O₂ . leveren aan de tumor na intraveneuze toediening, waardoor de tumorhypoxie aanzienlijk werd verlicht en de werkzaamheid van de behandeling van RT aanzienlijk werd verbeterd (Fig. 6a) [72]. Zhao et al. ontwierp een GdW10@CS NP's voor verbeterde radiosensibilisatie van RT in hypoxische tumoren. De GdW10@CS NP's gebruiken tegelijkertijd de GdW10@CS als een externe radiosensitizer om de stralingsdosering af te zetten en de intracellulaire GSH te vernietigen voor een effectievere ROS-generatie. en HIF-1α-siRNA als een interne stimulatiemethode om dubbelstrengs DNA-herstel te remmen om een ​​radiosensibilisatie-effect van radiotherapie te realiseren. het HIF-1α-siRNA als een interne stimulus om dubbelstrengs DNA-herstel te remmen en radiosensitizer-effecten van RT te bereiken (Fig. 6b) [73].

een Mechanismediagram van de PFC@PLGA-RBCM NP's voor RT-behandeling. b Schematische weergave van de GdW10@CS NP voor efficiënte radiosensibilisatie-efficiëntie van RT tegen hypoxische tumorcellen. c Op mitochondriën gerichte nanosensitizer TiO2 (Gd) -TPP NP's voor radiotherapie om mitochondriale ROS-accumulatie te veroorzaken. d Schematisch diagram van de synthese van NP@PVP met bismut en cisplatine prodrug en het mechanisme van verhoogde werkzaamheid van chemo-radiotherapie onder röntgenbestraling

Om de celbeschadiging die wordt veroorzaakt door ioniserende straling bij radiotherapie te versterken, is het essentieel om voldoende ROS te kunnen genereren, die dubbelstrengs DNA-schade kan veroorzaken door te reageren met DNA en de hermodellering van gebroken dubbelstrengs DNA sterk remt [74] ,75,76]. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat het verhogen van het ROS-niveau in tumorcellen tijdens RT de RT-efficiëntie aanzienlijk kan verbeteren en de dosis radiotherapie kan verlagen, waardoor niet-selectieve doding van normale cellen en ernstige systemische bijwerkingen op organen van omstanders worden verminderd. Bijvoorbeeld, Tang et al. ontwikkelde een mitochondriale targeting, Gd-gedoteerde titaniumdioxide nanosensitizer genaamd TiO₂ (Gd)-TPP NP's voor effectieve RT. Omdat de nanosensitizer een grote foto-elektrische doorsnede heeft voor röntgenstralen, kan hij effectief ROS produceren. De experimentele resultaten toonden aan dat mitochondria-gerichte nanosensitizers de behandelingsdosis aanzienlijk kunnen verlagen en de antitumorwerking kunnen verbeteren. Deze strategie kan een effectieve en universele methode bieden om de radiogevoeligheid van tumoren bij toekomstige klinische kankerbehandelingen te verbeteren (Fig. 6c) [77]. Zhan et al. bouwde een nano-coördinatieplatform (NP@PVP) voor bismutnitraat en cisplatine-precursoren, namelijk een radiosensitizer. Bismut in NP@PVP kan RT sensibiliseren door de productie van ROS te verhogen en DNA-schade te versterken na röntgenbestraling in tumorcellen. NP@PVP had een hogere sensibilisatieverbeteringsratio (SER was 2,29) en een beter vermogen tot tumorablatie in vergelijking met cisplatine (SER was 1,78) (Fig. 6d) [78].

Dientengevolge hebben veel onderzoeken aangetoond dat de strategie van door nanogeneeskunde gemedieerde ROS-generatie om RT-sensibilisatie te bereiken een groot antikankerpotentieel heeft bij RT en een goed klinisch toepassingsperspectief heeft. Met de ontwikkeling van de moleculaire biologie van tumoren, zou het onderzoek naar en het begrip van sensibilisatie voor radiotherapie in nanomedicijnen diep in de moleculaire biologie en het genniveau moeten gaan, en dan zou een meer essentieel en universeel verklaringsmechanisme van sensibilisatie voor radiotherapie moeten worden voorgesteld. Daarom is het noodzakelijk om het onderzoek naar het mechanisme van sensibilisatie voor radiotherapie op basis van nanomaterialen die de productie van reactieve zuurstofsoorten bevorderen, te versterken. Dit kan niet alleen het radiosensibilisatiemechanisme van nanomaterialen verduidelijken en een basis vormen voor de toepassing ervan in het biologische veld; het helpt ook om de interactie tussen nanogeneeskunde, energierijke stralen en biologische weefsels beter te begrijpen, waardoor de structuur en prestaties van nanogeneeskunde worden verbeterd. Het uitbreiden van het toepassingsgebied, het ontdekken van nieuwe toepassingsgebieden, het verminderen van toxische effecten en bijwerkingen, enz. zijn leidend.