Slaappil

Achtergrond

Een slaappil, ook wel slaapmiddel genoemd, is een medicijn dat iemand helpt in slaap te vallen of te blijven slapen. Aandoeningen zoals slapeloosheid (onvermogen om te slapen) zijn wijdverbreid en sinds de oudheid worden medicijnen gebruikt om slaap op te wekken. In de Verenigde Staten worden twee verschillende categorieën slaappillen verkocht:geneesmiddelen op recept en vrij verkrijgbare medicijnen. De meeste voorgeschreven slaappillen hebben een soort medicijn dat bekend staat als benzodiazepine (een middel dat het centrale zenuwstelsel onderdrukt) als het actieve ingrediënt. Benzodiazepinen omvatten chloordiazepoxide (Librium) en diazepam (Valium). Apothekers ontwikkelden in de jaren negentig niet-benzodiazepine-hypnotica, zoals zopiclone en zaleplon (Sonata). Vrij verkrijgbare slaapmiddelen, die zonder recept verkrijgbaar zijn, bevatten antihistaminica. Zowel voorgeschreven als vrij verkrijgbare slaapmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken, zoals slaperigheid de volgende dag, en een overdosis kan gevaarlijk zijn. De productie van slaappillen is sterk gereguleerd en staat onder toezicht van de Food and Drug Administration (FDA).

Geschiedenis

Slaapdrankjes waren enkele van de vroegst ontdekte medicijnen, en slaapmiddelen behoren nog steeds tot de meest gebruikte medicijnen. De oude Grieken en Egyptenaren gebruikten het extract van de papaver om slaap op te wekken. De Griekse god van de slaap, Hypnos, werd meestal afgebeeld met een klaproos. Het sap van de papaver bevat chemicaliën die bekend staan ​​als opiaten, waaruit morfine en heroïne worden gedestilleerd. De oude Grieken en Romeinen kenden verschillende andere kruiden-slaapopwekkers. De bast van mandrake, of mandragora, werd gebruikt als slaapmiddel, net als de zaden van een kruid dat bilzekruid wordt genoemd. Het sap van sla werd ook gebruikt om slaap op te wekken. Al in 300 v. Chr. Van Griekse artsen was bekend dat ze brouwsels van deze verschillende plantenderivaten voorschreven. Soortgelijke voorschriften waren blijkbaar ook in de hele Arabische wereld bekend. Apothekers uit de Middeleeuwen in Europa hadden 'spongia somnifera' in voorraad, een spons gedrenkt in wijn en verschillende kruiden. Andere mengsels waren in Engeland in de Middeleeuwen en de Renaissance bekend als 'slaperige siropen'. Tot in de negentiende eeuw waren alleen plantaardige slaapmiddelen beschikbaar. De chemicus Frederick Setumer synthetiseerde opium in 1805, en andere ontwikkelingen in slaapmedicatie volgden tegen het midden van de eeuw.

Twee medicijnen die in de negentiende eeuw werden gebruikt om slaap op te wekken waren bromiden en chloraalhydraat. Chloorhydraat werd in 1832 gesynthetiseerd door een Duitse chemicus, Justus von Liebig. Chloorhydraat is een depressivum van het centrale zenuwstelsel dat zeer snel werkt. Alleen chloorhydraat kan iemand binnen ongeveer een half uur in diepe slaap brengen. Chloorhydraat werkt veel sneller in combinatie met alcohol. Glipte in whisky, het waren de 'knock-out drops' van de onderwereld, ook wel een 'Mickey Finn' genoemd. De klasse van slaapmiddelen die bromiden worden genoemd, werd in 1857 uitgevonden door een Engelse chemicus, Sir Charles Locock. Er zijn verschillende bromidezouten, waaronder natriumbromide, kaliumbromide en ammoniumbromide, die allemaal werken als depressiva van het centrale zenuwstelsel. Locock gebruikte bromiden voor het eerst als een anticonvulsivum om epileptica te behandelen. Een Duitse arts, Otto Behrend, ontdekte in 1864 dat kaliumbromide een nuttig kalmerend middel was. De verschillende bromiden werden eind negentiende en begin twintigste eeuw populair als slaapmiddelen.

De meest populaire slaappillen van het begin van de twintigste eeuw waren de barbituraten. De barbituraten omvatten een enorme klasse geneesmiddelen met minstens 25.000 bekende verbindingen. Van deze verbindingen waren of worden ongeveer 50 op de markt gebracht als geneesmiddelen op recept. De voorvader van de barbituraten werd eigenlijk ontdekt in het midden van de negentiende eeuw. Een Pruisische chemicus, Adolf von Baeyer, wordt gecrediteerd met het uitvinden en benoemen van barbituurzuur in 1863 of 1864. Hij creëerde het zuur uit een verbinding van malonzuur en ureum. Op de dag van zijn ontdekking zou Baeyer naar een nabijgelegen taverne zijn gegaan om het te vieren. Sommige bronnen zeggen dat het die dag toevallig het feest van St. Barbara was; anderen zeggen dat de barvrouw Barbara heette. In ieder geval noemde hij de verbinding barbituurzuur. Op zichzelf was barbituurzuur nutteloos. In 1903 produceerde een student van Baeyer, samen met een andere Duitse chemicus, een nieuwe verbinding uit barbituurzuur en een diethylderivaat. De nieuwe chemische stof, gezien de handelsnaam Veronal, was een uitstekend kalmerend middel en slaapmiddel. Andere onderzoekers kwamen met meer barbituurzuurderivaten. De meest gebruikte was fenobarbital. Veel Europese en Amerikaanse farmaceutische bedrijven kwamen in de jaren twintig en dertig met nieuwe barbituraten. De Eli Lilly Company produceerde de veelgebruikte Amytal en Seconal, en Abbott Laboratories vond Pentothal uit.

Hoewel de barbituraten effectieve slaapmiddelen waren, bleken ze ook gevaarlijk. Barbituraten zijn verslavend, kunnen allerlei onaangename bijwerkingen hebben en hun effectiviteit wordt aanzienlijk verhoogd wanneer ze samen met alcohol worden ingenomen. Barbituraat-slaappillen die samen met alcohol worden ingenomen, kunnen snel de dood veroorzaken, of het nu gaat om een ​​accidentele overdosis of een geplande zelfmoord. Wetenschappers ontwikkelden in de jaren 70 veiligere slaappillen, de benzodiazepinen. Vroege benzodiazepine-medicijnen deelden problemen met barbituraten. Ze waren verslavend en hadden bijwerkingen zoals geheugenstoornissen. Verbeterde benzodiazepinen werden eind jaren zeventig en begin jaren tachtig ontwikkeld. In de jaren negentig werden niet-benzodiazepine medicijnen ontwikkeld, die veel sneller het lichaam verlaten dan de oudere medicijnen.

De barbituraten en benzodiazepinen zijn ingrediënten in voorgeschreven medicijnen die door een arts worden verstrekt. Tot de jaren zeventig waren ingrediënten in vrij verkrijgbare slaapmedicatie niet strikt gereguleerd in de Verenigde Staten. De FDA begon begin jaren zeventig vrij verkrijgbare medicijnen te beoordelen en had in 1978 één actief ingrediënt goedgekeurd voor een vrij verkrijgbaar slaapmiddel. Dit was het antihistaminicum doxylaminesuccinaat. In 1982 keurde de FDA nog twee antihistaminica goed voor niet-voorgeschreven hypnotica. Dit zijn difenhydramine HICI en difenhydraminecitraat. Deze drie medicijnen zijn de enige actieve ingrediënten die in de Verenigde Staten zijn goedgekeurd voor slaapmiddelen zonder recept. Hoewel het mogelijk is een overdosis van deze medicijnen te krijgen, zijn ze lang niet zo sterk als slaapmiddelen op recept, en in de meeste gevallen kunnen ze veilig worden gebruikt als de aanwijzingen worden gevolgd.

Grondstoffen

Een slaappil zonder recept die in de Verenigde Staten wordt verkocht, mag slechts één van de drie goedgekeurde actieve hypnotische ingrediënten bevatten. Zoals hierboven vermeld, zijn dit de antihistaminica difenhydramine HICI, difenhydraminecitraat of docylaminesuccinaat. Sommige vrij verkrijgbare slaapmiddelen bevatten ook andere actieve ingrediënten voor andere aandoeningen, zoals een analgeticum voor pijnverlichting. Bovendien bevatten slaapmiddelen inactieve ingrediënten die worden gebruikt om de tablet te binden, te coaten, op smaak te brengen, te kleuren en de juiste consistentie te geven. Enkele veel voorkomende ingrediënten zijn suikers, zetmeel, magnesiumstearaat, verschillende kunstmatige kleurstoffen, microkristallijne cellulose en was. Hoewel slaappillen onder verschillende merknamen worden verkocht, zijn veel merken vrijwel identiek. Het aantal formules dat in de Verenigde Staten wordt gebruikt om slaappillen te maken, is eigenlijk vrij klein.

Ontwerp

Voor vrij verkrijgbare slaapmiddelen is ontwerp geen erg belangrijk element in het productieproces. Slaappillen worden gemaakt in een gecontroleerde en gereguleerde omgeving met een beperkt aantal goedgekeurde ingrediënten. Chemische ingenieurs ontwerpen een formule die voldoet aan de behoeften van de medicijnfabrikant, bijvoorbeeld door een tablet met een bepaalde kleur en vorm te produceren. De ontwerpers van de tablet moeten ook overwegen hoe stabiel het medicijn zal zijn gedurende de aangegeven houdbaarheid en hoe snel het oplost of afbreekt in het lichaam. Fabrikanten zouden ook een nieuwe formule testen De ingrediënten worden gemengd en gedroogd. om te zien hoe het werkt in de tabletteermachine. Enige herontwerp kan nodig zijn om een ​​tablet te bedenken die gemakkelijk kan worden geproduceerd.

Het fabricageproces

1. Eerst voeren werknemers de zogenaamde "weging" uit, waarbij ze de actieve en inactieve ingrediënten voor de slaaphulpformule afmeten. Een grote fabrikant kan een batch van tonnen tabletten maken, terwijl een kleinere fabriek slechts enkele ponden per keer kan maken. In beide gevallen volgen werknemers de standaardprocedure voor het afmeten van de gespecificeerde hoeveelheden van elk ingrediënt. Werknemers moeten in paren werken, dus de ene werknemer mag meten en de tweede zal controleren of zijn partner de juiste hoeveelheid heeft gemeten.
2. Nadat alle ingrediënten correct zijn afgemeten, worden ze gemengd. Er kunnen verschillende mechanische apparaten worden gebruikt om de ingrediënten te mengen, afhankelijk van de fabrikant en de grootte van de batch. Ook kan het mengen in fasen plaatsvinden. Werknemers kunnen alle ingrediënten tegelijk in de blender doen, of groepen ingrediënten kunnen afzonderlijk worden gedaan. Werknemers voegen vervolgens een afgemeten hoeveelheid water toe aan de blender om de ingrediënten nat te maken, opnieuw precies de schriftelijke procedure volgen en elkaar controleren. Het bevochtigde poeder wordt een dikke pasta, met de consistentie van vochtig zand. Werknemers voeren de pasta in een trechter met roterende hamers die de pasta verpletteren. Dit proces wordt vochtige granulatie genoemd.
3. De pasta verlaat de vochtige granulatormachine op trays en vormt een laag van ongeveer 2,5 cm dik. De trays worden vervolgens naar een droogoven getransporteerd. De grootte van de oven is afhankelijk van de fabrikant. Het kan een klein, kastachtig apparaat zijn, of iets veel groters. De pasta droogt enkele minuten tot een half uur in de oven, afhankelijk van de specifieke formule, het type warmte dat wordt gebruikt en het fabricageprotocol. Als het droog is, is het materiaal in brokken ter grootte van een dubbeltje, met een steenachtige hardheid. De korrels waaruit het materiaal bestaat, zijn grof en ongelijk. In de volgende stap breekt meer granulatie het materiaal in uniforme korrels.
4. Vervolgens wordt de uitgeharde pasta naar een andere granulator of molen getransporteerd, die de pasta in kleine deeltjes breekt. Verschillende machineontwerpen kunnen deze functie uitvoeren. Een veelvoorkomend ontwerp maakt gebruik van een zeef of zeef met gaten van de gewenste grootte van de afgewerkte korrels. Een mechanische arm die over een reeks zeven beweegt, dwingt de uitgeharde pasta om steeds kleinere deeltjes te vormen. Nadat ze door de laatste zeef zijn gegaan, hebben de deeltjes de juiste grootte voor compressie in de tabletteermachine. De pasta wordt vermalen en tot tabletten gevormd.
5. In dit stadium is het materiaal voor het slaapmiddel omgezet in fijne korrels van uniforme grootte. Werknemers voeren het poeder in trechters boven een tabletteermachine. Deze machine heeft een roterende bak met holle matrijzen in de vorm van de helft van de afgewerkte tablet. Het poeder valt uit de trechter in de holle matrijzen. Dan daalt een arm met een omgekeerde matrijs van dezelfde vorm naar beneden en oefent enkele tonnen druk uit op het poeder. Dit comprimeert het poeder tot tabletvorm. Afhankelijk van de grootte van de tabletteermachine kan deze mogelijk duizenden tabletten per minuut produceren. De tabletten vallen op een band die ze telt in steriele verpakkingen. De pakketten zijn verzegeld en klaar voor verzending.

Kwaliteitscontrole

Kwaliteitscontrole vindt plaats bij elke stap van het productieproces van slaaphulpmiddelen. Alle onbewerkte ingrediënten, zowel de inactieve als de actieve, moeten worden getest wanneer ze in de fabriek aankomen, om er zeker van te zijn dat ze precies zijn wat ze moeten zijn. Werknemers volgen expliciete instructies bij het uitvoeren van elke stap van meten, mengen, granuleren, enz., werken altijd in paren en controleren of de procedure op de juiste manier wordt uitgevoerd. Een kwaliteitscontrole-inspecteur volgt ook het productieproces, waarbij hij de geteste ingrediënten formeel "vrijgeeft" zodat ze kunnen worden gemengd, het mengsel test en vrijgeeft, en ook het eindproduct vrijgeeft, als het precies is zoals het hoort te zijn. Van elke batch moet een deel apart worden genomen en getest voordat de batch wordt vrijgegeven. Chemische tests kunnen het vaststellen van de juiste medicinale sterkte van de tablet omvatten, evenals fysieke tests voor de juiste textuur, juiste desintegratiesnelheid en stabiliteit van het product gedurende de houdbaarheidsperiode. Kwaliteitscontrole-inspecteurs houden volledige schriftelijke gegevens bij. Elke batch krijgt een batchnummer, dat op de verpakking is gedrukt. Als er later een probleem is met de tabletten, kan de fabrikant traceren waar en wanneer de batch is gemaakt.

De vervaardiging van slaappillen wordt ook gereguleerd door de FDA. Geneesmiddelenfabrikanten moeten de richtlijnen volgen die zijn vastgelegd in een FDA-monografie over nachtelijke slaapmiddelen. De monografie geeft aan welke ingrediënten acceptabel zijn in de medicijnformule en hoe het pakket kan worden geëtiketteerd. Pakketten met slaaphulpmiddelen geven uitleg over de indicaties voor gebruik en moeten zich houden aan de door de FDA goedgekeurde bewoordingen. De FDA geeft ook de waarschuwingen die het pakket moet dragen en de dosering. De fabrikant van een vrij verkrijgbaar slaaphulpmiddel moet de precieze fabricagestappen volgen die zijn vastgelegd in de federale Good Manufacturing Practice-voorschriften. Deze voorschriften beschrijven wat voor soort faciliteit geschikt wordt geacht voor het produceren van medicijnen, wat voor soort machines kunnen worden gebruikt, hoe de machines moeten worden geïnstalleerd en onderhouden, hoe meetinstrumenten moeten worden gekalibreerd en vele andere regels met betrekking tot het fysieke aspect van de fabriek en apparatuur. Goede productiepraktijken vereisen ook dat bepaalde kwaliteitscontrolemaatregelen worden genomen. Inspecteurs van de FDA bezoeken de fabriek minstens eens in de twee jaar om zich ervan te vergewissen dat de Good Manufacturing Practice-regels worden nageleefd. Een fabriek die slaapmiddelen maakt, moet zijn standaardwerkprocedures hebben uitgeschreven en goedgekeurd. De Standard Operating Procedures leggen precies uit hoe elke stap in het productieproces zal worden uitgevoerd. Werknemers moeten worden opgeleid om de Standard Operating Procedures naar de letter te volgen. Dit voorkomt elke variatie in de manier waarop het product wordt gemaakt. De FDA-inspecteur zal ook de feitelijke werking van de fabriek toetsen aan de schriftelijke Standard Operating Procedures en eventuele afwijkingen noteren. Vanwege deze strikte controle van elke stap van het productieproces, moeten slaaphulpmiddelen die in de Verenigde Staten worden vervaardigd, van zeer uniforme kwaliteit zijn.

De Toekomst

Vooruitgang in slaaphulpmiddelen zal waarschijnlijk afkomstig zijn van fabrikanten van voorgeschreven medicijnen. Vanwege de bijwerkingen en het gevaar van een overdosis krachtige slaappillen, onderzoeken onderzoekers nieuwe medicijnen die het lichaam sneller verlaten. Een van de nieuwe niet-benzodiazepine slaapmiddelen die eind jaren negentig werd ontdekt, zaleplon, heeft het voordeel dat het het lichaam in slechts vijf uur verlaat. Dit maakt het mogelijk om een ​​vorm van slapeloosheid te behandelen waarbij een persoon in slaap valt, maar na een paar uur wakker wordt, niet in staat om weer in slaap te vallen. Geneesmiddelen zoals deze hebben een zogenaamde korte eliminatiehalfwaardetijd. Als een nieuw medicijn als dit effectief zou blijken te zijn als receptgeneesmiddel, is het mogelijk dat de fabrikant een verzoekschrift zou indienen bij de FDA om zijn status te wijzigen in een vrij verkrijgbaar medicijn. Maar sinds de FDA in 1978 haar eerste monografie over vrij verkrijgbare slaapmiddelen uitgaf, heeft ze geen nieuwe klassen medicijnen aan deze categorie toegevoegd.

Waar meer te leren

Boeken

Alderborn, Gooran en Christer Nystrbom, eds. Farmaceutische poederverdichtingstechnologie. New York:Marcel Dekker, Inc. 1996.

Kales, Anthony, uitg. De farmacologie van slaap. New York:Springer-Verlag, 1995.

Tijdschriften

"New Hypnotic, Zaleplon, toont voordelen voor de behandeling van slapeloosheid." Psychofarmacologie-update (augustus 1998):1.

"Over-the-counter slaapmiddelen." Consumentenonderzoeksmagazine (april 1995):34.

Angela Woodward