AI-doorbraak: nauwkeurige voorspelling van 3D-structuren van alle proteïnen uit hun sequenties

• Onderzoekers gebruiken een diep leer model om de 3D-structuur van een proteïne te bepalen op basis van de aminozuurvolgorde.
• Eenmaal volledig getraind, kan het alle bestaande technieken overtreffen bij het schatten van proteïnestructuren waarvoor geen eerdere kennis bestaat.

Proteïne is een van de belangrijkste bouwstenen van het menselijk lichaam. Het bouwt en onderhoudt weefsel. Chemisch gezien bestaat het uit aminozuren – organische verbindingen van waterstof, koolstof, zuurstof, stikstof of zwavel.

Proteïnen voeren bijna alle fundamentele biologische processen uit die essentieel zijn voor het leven, door zich vouwen tot nauwkeurige driedimensionale structuren die hun interactie met andere moleculen regelen.

Omdat de vorm van een proteïne de functie en rol in verschillende ziekten bepaalt, is het belangrijk om hun structuren te bestuderen en te voorspellen om levensreddende en levensveranderende geneesmiddelen te ontwikkelen.

Dat is echter niet zo eenvoudig als het klinkt. Al meer dan 5 decennia is het vouwen van proteïnen een van de meest uitdagende problemen voor biochemici. Er zijn talloze computationele methoden ontwikkeld, vooral in de laatste jaren, om te voorspellen hoe proteïnen vouwen, maar een expliciete sequentie-naar-structuur-kaart is nog niet bereikt.

Nu hebben onderzoekers van de Harvard Medical School een diep leer model (een vorm van kunstmatige intelligentie) gebruikt om de 3D-structuur van een proteïne te bepalen op basis van de aminozuurvolgorde. Het overtreft de bestaande state-of-the-art technieken met 6 tot 7 ordes van grootte qua snelheid.

Toepassen van end-to-end differentieerbaar diep leren

Geavanceerde algoritmes gebruiken een brute-force techniek om de complexe fysica van aminozuurinteracties te simuleren en de proteïnestructuur te bepalen. Om de computationele overhead te verminderen, mappen deze algoritmes nieuwe sequenties op vooraf ontworpen sjablonen die eerdere bepaalde proteïnestructuren vertegenwoordigen.

Sommige AI-projecten zoals Google's AlphaFold parsen een enorme hoeveelheid genoomdata met het blauwdruk van proteïnesequenties. Deze methoden schatten structuren echter niet uitsluitend op basis van de aminozuurvolgorde. Ze kunnen de evolutionair unieke proteïnen (structuren van proteïnen die nog nooit bestudeerd zijn) niet bepalen.

Daarom gebruikte het onderzoeksteam een end-to-end differentieerbare diep leer techniek, die al bewezen effectief is in populaire apps zoals Google Translate en Apple's Siri.

Referentie: Cell Systems | doi:10.1016/j.cels.2019.03.006 | Harvard Medical School

Dit diep leer systeem, genaamd recurrent geometric network, richt zich op sleuteleigenschappen van proteïnevouwing. Het is getraind op duizenden vooraf bepaalde proteïnesequenties en -structuren.

Voor elk enkele aminozuur berekent het algoritme de hoek van de chemische bindingen die het zuur verbinden met zijn buren, evenals de draaihoek om deze chemische bindingen heen.

Visuele simulatie van hoe het netwerk de hoeken van chemische bindingen en draaihoeken berekent om een proteïnestructuur te construeren. | Credits: Mohammed AlQuraishi

Het neurale netwerk voert deze berekeningen uit (elke iteratie wordt verfijnd door de relatieve locatie van elk ander aminozuur) totdat de structuur voltooid is. Het systeem controleert vervolgens de nauwkeurigheid van het resultaat door het te matchen met de echte proteïnestructuur (verkregen via directe observaties).

Resultaten

Dit proces wordt herhaald voor verschillende bekende proteïnen en de nauwkeurigheid van het systeem neemt toe met elke iteratie. Het kan maanden duren om het netwerk te trainen, maar zodra de training voltooid is, kan het model alle bestaande technieken licht overtreffen bij het schatten van proteïnestructuren waarvoor geen eerdere kennis bestaat.

Toch is de nauwkeurigheid van het model niet voldoende om de volledige atomaire structuur van een proteïne op te lossen. Het is dus nog niet klaar voor gebruik in geneesmiddelontwerp of -ontdekking.

Voor nu kan het andere technieken aanvullen om een veel bredere klasse proteïnestructuren te voorspellen dan eerder mogelijk. Er zijn talloze mogelijkheden om het model te verbeteren door natuurkunde- en chemiewetten te integreren. Als u het zelf wilt uitproberen, zijn de code en resultaten beschikbaar op GitHub.