Nanogestructureerde Verlengde-Vrijmaking Lokale Anesthetica: Innovaties en Klinische Impact

Samenvatting

Verlengde-vrijmaking lokale anesthetica (LAs) trekken toenemende aandacht vanwege hun veelbelovende rol in het verbeteren van analgezie en het verminderen van bijwerkingen. Nanogestructureerde dragers zoals liposomen en polymersomen voldoen optimaal aan de eisen voor verlengde vrijmaking en worden al decennialang gebruikt in geneesmiddelverstrekking met bevredigende resultaten. Op basis van de volwassen liposomtechnologie is EXPAREL, het eerste goedgekeurde liposomale LA geladen met bupivacaine, succesvol als verlengde-vrijmaking vorm geïntroduceerd. Polymersomen tonen voordelen ten opzichte van liposomen met complementaire profielen, wat leidt tot de ontwikkeling van hybride dragers. Dit artikel vat de recente onderzoeksresultaten samen over nanogestructureerde verlengde-vrijmaking LAs, waarbij liposomale en polymere systemen de mainstream vormen. Met continue optimalisering bezitten geneesmiddelverstrekkingssystemen eigenschappen die verder gaan dan enkel transport, zoals specificiteit en responsiviteit. In de nabije toekomst kunnen we gerichte afgifte en gecontroleerde vrijmakingseigenschappen bereiken om diverse analgetische behoeften te vervullen.

Inleiding

Pijn wordt sinds 1996 beschouwd als "de vijfde vitale teken" vanwege het belang voor fysieke en mentale gezondheid. Om de opioïd-crisis tijdens traditionele pijnbestrijding aan te pakken, is het concept van multimodale analgezie geïntroduceerd. Lokale anesthetica (LAs) zijn een van de meest gebruikte en veiligste analgetica in multimodale regimes. Echter, beperkte duur (minder dan 24 uur) en potentiële toxiciteit (hart- en centrale zenuwstelselstoornissen) beperken de toepassing en verhogen de urgentie om bijwerkingen te compenseren en verlengde analgezie te bereiken. Hoewel wegwerpkatheters met pompen worden gebruikt om de duur van LAs te verlengen, bestaan risico's op katheterontwijking, infectie en trauma tijdens de procedure. Bovendien is katheterplaatsing arbeids- en tijdsintensief. Verlengde-vrijmaking LAs compenseren deze nadelen. Ze zijn in staat om continu een veilige dosis vrij te maken met een enkele toediening (meestal injectie zonder algemene anesthesie, met minimale invasieve technieken en speciale hulpmiddelen) om minimale systemische toxiciteit te waarborgen. Tegelijkertijd kan een verlengde duur van nociceptieve blokkade worden bereikt.

Vergeleken met macro-geschaalde geneesmiddelverstrekkingssystemen (DDS) is nano-geschaalde DDS meer compatibel met de nanogestructureerde biologische omgeving, wat cellulaire penetratie, betere biobeschikbaarheid en langere retentietijd vergemakkelijkt. Met vooruitgang in productietechnieken hebben nano-geschaalde DDS prominente successen geboekt bij verlengde vrijmaking, met verbeterde ladings-efficiëntie, betere biocompatibiliteit (acceptabele locale inflammatie zoals myotoxiciteit en neurotoxiciteit) en biologische afbreekbaarheid (vergelijkbare afbraaksnelheid met uitputting van geladen stoffen en volledig afbraak). Verder is een instelbaar en gedifferentieerd vrijmakingsprofiel (flexibele duur, gemoduleerde analgetische intensiteit en gecontroleerde gerichte vrijmaking door specifieke modificaties) ontworpen om verschillende eisen te voldoen. Bovendien is een grote diversiteit aan materialen beschikbaar, wat de kosten aanzienlijk verlaagt en de toepassing van nano-schaal DDS uitbreidt.

Niettemin ondervindt nano-geschaalde DDS nog nadelen, zoals burst release door hoge oppervlakte-volumeverhouding, slechte stabiliteit van liposomen op de plank, en onacceptabele vreemde-lichaamrespons van synthetische polymeren, wat allemaal leidt tot toenemende inspanningen om nano-geschaalde DDS verder te optimaliseren. Hier vatten we verschillende state-of-the-art formuleringen van nanogestructureerde verlengde-vrijmaking LAs samen. De meest gebruikte morfologie is nanodeeltje, maar nanogestructureerd gel, niosoom, film en staaf zijn eveneens beschikbaar. Syntesetechnieken, vrijmakingsprofielen, analgetische effecten en veiligheidskwaliteit worden verstreken en vergeleken om toekomstig ontwerp en ontwikkeling te ondersteunen.

Hoe Werken Lokale Anesthetica?

Analgetisch Mechanisme en Fysicochemische Eigenschappen

Perifere zenuwen zijn de eerste stations die pijnprikkels waarnemen tijdens pijntransmissie. Het is logisch om pijn te remmen vanaf het begin, waardoor downstream reacties en maladaptieve veranderingen van neuroplasticiteit, die moeilijker te controleren zijn, worden voorkomen. Daarom zijn LAs een perfecte keuze. LAs werken op perifere zenuwen door te binden aan het intracellulaire domein van het spanningsafhankelijke Na-kanaal, het influx van Na+ te remmen, wat resulteert in blokkade van depolarisatie.

LAs bestaan uit drie chemische groepen: een hydrofiel amino-groep (meestal tertiaire amines), een lipofiele benzeenring, en een linker die een amide of een ester kan zijn, wat de classificatie van LAs bepaalt. Amide-type LAs zijn het meest gebruikt, waaronder bupivacaine, ropivacaine, lidocaine en mepivacaine. Ester-type LAs omvatten chloroprocaine, procaine en tetracaine. Farmacokinetiek zoals snelheid van optreden, potentie en duur worden grotendeels bepaald door fysicochemische eigenschappen. Permeabiliteit door de neurale membraan is een beslissende factor voor het optreden, beïnvloed door het evenwicht tussen geladen en ongeladen LAs. Met een pKa dichter bij de extracellulaire pH, wordt een groter hoeveelheid ongeladen LAs gevormd en gediffundeerd in neuronen om effect te sorteren. Potentie van LAs, ook wel analgetische effectiviteit genoemd, is het resultaat van lipofilie, te kwantificeren door de scheidingscoëfficiënt. Duur is een vertegenwoordiger van eiwitaffinität, wat ook een reservoir creëert naarmate vrije LAs gemetaboliseerd worden. Over het algemeen tonen ester-type LAs een relatief snelle optreden door hun fysiologisch vergelijkbare pKa, maar korte duur door makkelijkere hydrolyse en slechtere eiwitaffinititeit in vivo, terwijl bupivacaine het LA is met de langste effectduur door de lange alkyleketen.

Systemische Toxiciteit

Eigenschappen die effecten bepalen, zijn ook gerelateerd aan systemische toxiciteit. Ondanks de bloedhersenbarrière (BBB), dringen LAs gemakkelijk in het centrale zenuwstelsel (CNS) door met geschikt molecuulgewicht, pKa en goede lipofilie. LAs met laag molecuulgewicht, hoge lipofilie en geschikte pKa zoals lidocaine en procaine tonen snelle parallelle concentratieveranderingen in de ruggenmergsvocht ten opzichte van de plasmaconcentratie. Omdat LA-Nav-kanaalbinding niet-exclusief is, worden organen met rijke bloedperfusie en hoge activiteit van spanningsafhankelijke kanalen (Na, K, Ca), zoals hart en hersenen, preferentieel aangevallen door LAs bij ongewichte lekkage in het cardiovasculaire systeem, wat leidt tot orgaanmalfunctionering. Naast remming van excitatieleiding van kwetsbare organen, dragen energieuitputting door mitochondriale dysfunctie en apoptose ook bij.

De algehele toxiciteit is dus het resultaat van extracellulaire medicamentconcentratie, celmembraanpermeabiliteit en geïnduceerde toxische reacties, wat de ernstigere CNS-toxiciteit van het quaternaire derivaat QX-314 ten opzichte van lidocaine kan verklaren, hoewel QX-314 de BBB en celmembraan langzamer penetreert. In tegenstelling tot centrale zenuwstoornissen (convulsies en insulten) die vaker voorkomen maar relatief makkelijker te controleren zijn, kan hartmalfunctionering, zoals geleidingsstoornissen, aritmie en contractiestoornissen, dodelijke gevolgen hebben. Om de analgetische effecten van LAs te verlengen en tegelijkertijd bijwerkingen te voorkomen, zijn veel inspanningen gedaan in de ontwikkeling van verlengde-vrijmaking LAs.

Liposomale Formulering van Verlengde-Vrijmaking LAs

Algemene Informatie over Liposomen

Een liposoom is een lipide vesikel op nanometerschaal, gebaseerd op fosfolipiden. Liposomale technieken worden al lang gebruikt in geneesmiddelverstrekking voor ziekten zoals kanker, infecties en oogziektes. Lipiden hebben een hydrofiel hoofd en een hydrophobe staart, verbonden door een ester- of etherbinding. Liposomen ontstaan door aggregatie van lipide-eenheden in een bilagenvorm, creërend een aqueous schel en kern met hydrofiele hoofden, wat de hydrophobe staarten binnen de lagen schildt. Van eenvoudige sonicatie tot geavanceerdere droog-spuittechnieken, zijn steeds meer innovatieve benaderingen ontwikkeld op basis van diverse combinaties van sonicatie, emulsie, droog-spuiten en flow-focusing om liposomen met verbeterde eigenschappen te produceren. Dunne-filmhydratatie is een van de meest gebruikte productietechnieken, terwijl microfluidische technieken veelbelovend zijn voor opschaling. Medicijnen kunnen op verschillende manieren worden ingepakt, waaronder passieve lading, actieve lading, lading vóór patiëntgebruik en dubbele emulsie. Uiteindelijk worden medicijnen gedragen in de aqueous kern of tussen de lipidenlagen, afhankelijk van de hydrofilie van het medicijn. Deze grote compatibiliteit maakt liposomen bekwaam om diverse medicijnen te leveren.

Verschillende factoren moeten overwogen worden bij het bouwen van een stabiel en effectief gecontroleerd-vrijmakingssysteem. Lipidsamenstelling is de basis en cruciale factor voor het ontwerpen van liposomen. Allereerst moet een stabiel suspensiesysteem gewaarborgd worden, wat betekent dat geen aggregatie en fusie optreden. Samenstelling is het eerste kenmerk. Oppervlaktelading en electrostatische kracht kunnen liposomen helpen elkaaf af te stoten om aggregatie te voorkomen. De suspensieomgeving kan echter de oppervlaktelading neutraliseren en aggregatie induceren. 1,2-Dipalmitoïl-sn-glycero-3-fosfaat (DPPA) en 1,2-distearoïl-sn-glycero-3-fosfo-(1'-rac-glycero) (DSPG) zijn twee negatief geladen lipiden behorend tot fosfatidylserines, die neigen te aggregeren bij contact met calcium- en magnesiumkationen. Daarom hebben liposomen met een hoger aandeel negatief geladen lipiden een hogere neiging tot aggregatie bij toevoeging van tweewaardige kationen, wat helpt de lipidenverhouding en kationenconcentratie in de liposomale suspensie te bepalen. Met vaste componenten is deeltjesgrootte een ander kenmerk voor aggregatie. Grotere deeltjes zijn meer geneigd tot aggregatie ondanks de netto lading. Naast ionische componenten is temperatuur een andere omgevingsfactor. Lage temperatuur brengt liposomen in nader nabijheid, wat aggregatie induceert. Temperatuur net boven de overgangstemperatuur wordt aanbevolen voor opslag. Een andere strategie om aggregatie te voorkomen is het beschermen van liposomen tegen interactie door coating met polyethyleenglycol (PEG). Dit hydrofiel molecuul werkt als een schel, niet alleen om aggregatie te voorkomen maar ook om de keuzes voor oppervlaktemodificatie te verbreden. Op dit idee bouwend, zijn verbeteringen aangebracht om de bescherming te optimaliseren, zoals de toevoeging van insuline en dextran, en PEGyleerde bolaamfifielen.

Wat betreft gecontroleerde vrijmaking: een verlaagde verhouding van onverzadigde lipidenstaarten, meer langketenlipiden en ether-linkers kunnen de stabiliteit van liposomen bevorderen en de vrijmaking vertragen. Het invoegen van cholesterol en decoreren met moleculen zoals PEG kan liposomen ook stabiliseren, wat kan worden geclassificeerd als hybride systemen zoals later beschreven. Deze modificaties verlagen de vloeibaarheid en biologische afbraak van liposomen. Oppervlaktelading en deeltjesgrootte zijn nog twee overwegingen. Liposomen met neutrale lading en kleinere grootte worden langzamer geklaard. De octaanol/buffer-scheidingscoëfficiënt is een kenmerk van actieve stoffen dat de verdeling van medicijnen aangeeft wanneer liposomen de fysiologische omgeving binnengaan, wat ook het vrijmakingspatroon bepaalt. Medicijnen zoals bupivacaine met een hoge octaanol/buffer-scheidingscoëfficiënt kunnen gemakkelijk worden vrijgemaakt.

Componenten beïnvloeden niet alleen fysicochemische eigenschappen van liposomen maar ook fysiologische eigenschappen, zoals weefsel-specificiteit. Wanneer liposomen de bloedsomloop binnengaan, is fagocytose door macrofagen de belangrijkste klaringsweg. Echter, verschillende herkenning door macrofagen in reticulo-endotheliale systemen (RES) treedt op door verschillende opsonisatieprocessen, waarbij lipiden samenstelling, deeltjesgrootte en oppervlaktelading cruciale determinanten zijn. Bijvoorbeeld, activatie van het complementsysteem, primair bepaald door cholesterol, wordt herkend door Kupffer-cellen rond de portaalzone in de lever, terwijl verzadigde fosfolipiden herkenning door macrofagen in de milt en beenmerg vergemakkelijken. Deeltjes met grotere diameter (~100 nm) worden preferentieel geklaard door Kupffer-cellen. Bovendien worden negatief geladen liposomen selectief herkend door scavenger-receptoren op Kupffer-cellen, terwijl neutrale liposomen meer inert zijn. De fagocytose gebeurt snel, terwijl het intracellulaire proces langzaam is, variërend van uren tot maanden, wat resulteert in verlengde retentie in RES. Deze retentie kan helpen RES te targeten, maar belemmert systemische distributie. Verschillende strategieën zijn ontwikkeld. De morfologie van filamicellen kan de toegankelijkheid van bindingsplaatsen tussen liposomen en receptoren beperken. Zachte liposomen worden minder preferd door macrofagen. Stealth-strategieën door PEGylatie en CD47-modificatie kunnen liposomen ook passiveren. Verzadiging van macrofagen (RES-blokkade) door extra liposomen is een alternatief om de circulatie van medicijnbeladen liposomen te verlengen. Op een agressievere manier kan tijdelijke macrofagendepletie worden uitgevoerd door clodronaat.

Na ontwenting aan klaring door macrofagen, tonen liposomen goede biocompatibiliteit en bio-distributie. Voor weefsels met hoge vascularisatie, diepe bloedperfusie en grote vasculaire poren, hebben liposomen een grote neiging om binnen te dringen. Tumorgeweven vertonen alle bovengenoemde eigenschappen. Met aberrante vasculaire vorming en lymfatische afvoering, kunnen liposomen gemakkelijk binnendringen en langer verblijven in tumorgeweven, wat enhanced permeability and retention (EPR) effect genoemd wordt. Bovendien kunnen liposomen met grotere grootte en positieve lading de hoge interstitiële vloeistofdruk in het centrum van de tumor overwinnen en deze grondig penetreren. Naast passieve targeting door bloedtransport en structurele voordelen, wordt actieve targeting door oppervlaktemodificatie ook veel gebruikt om selectiviteit te optimaliseren, zoals epidurale groeifactorreceptor (EGFR)-ligand en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-ligand voor tumor-targeting, en transferrine-ligand en sphingomyeline voor BBB-penetratie.

Multivesiculaire Liposomen

Verschillende pakkingen van lipide vesikels kunnen ook helpen de medicijnvrijmaking te verlengen. Meestal zijn liposomen concentrisch waar lipide membranen in een multi-lamellaire of uni-lamellaire manier zijn gepakt. Daarom zal instorting van de interne lipide membraan leiden tot medicijnaccumulantie en snelle vrijmaking na doorbraak van de externe laag. In deze omstandigheid kan geen verlengde vrijmaking bereikt worden. Multivesiculaire liposomen zijn niet-concentrisch waar vesikels dicht bij elkaar gepakt zijn van buitenaf. Dubbele emulsie, ook DepoFoam-technologie genoemd, wordt gebruikt in de productie van multivesiculaire liposomen. Voor de multivesiculaire structuur moeten ten minste één neutraal lipide (triglyceride) en één amfipathisch lipide (fosfolipide) gekozen worden. Het percentage triglyceride is gerelateerd aan de ladingsefficiëntie van het medicijn binnen een bepaalde range. Het bereikt langere vrijmaking door geleidelijke afbraak van de uiterste vesikels. De multivesiculaire structuur blijft behouden tijdens herrangschikking van interne vesikels, geïsoleerd door de uiterste vesikels van de externe omgeving om burst release te voorkomen. Multivesiculaire liposomen tonen grote dominantie in vrijmakingsduur, die medicijnen over verschillende dagen tot weken kunnen vrijmaken via niet-vasculaire toediening, vergeleken met uren tot dagen door uni-lamellaire en multi-lamellaire liposomen via intravasculaire route.

Additionele Voordelen

Vergeleken met andere encapsulerende dragers, kunnen liposomen additionele voordelen bezitten bij het leveren van LAs. Zoals bekend, heeft lipideemulsietherapie zijn effectiviteit bewezen bij het omgaan met systemische toxiciteit van LAs en is toegevoegd aan de reanimatierichtlijnen voor LA-toxiciteit. De potentiële mechanismen omvatten het vrijmaken van LAs van Nav-kanalen in myocardcellen, partitionering en herverdeling van LAs naar opslag (vetzuren), ontgifting (lever) en excretieorganen (nieren), het leveren van extra energie, en het versterken van Ca-kanalen om de hartuitvoer te versterken. Hoewel liposomen aangenomen worden om bupivacaine vrij te maken door erosie en afbraak, vindt gelijktijdige diffusie door de lipide membraan plaats wat de integriteit van liposomen kan handhaven. Er is onderzoek dat aangeeft dat een groot deel van liposomen zijn multivesiculaire structuur kan behouden zelfs na nabije complete medicijnvrijmaking in vitro, wat aangeeft dat diffusie kan domineren. Bovendien kan ultrasound-geïnduceerde porievorming helpen de grootte en structuur van liposomen onveranderd te laten. Daarom kan aangenomen worden dat bupivacaine mogelijk verminderde toxiciteit vertoont in liposomale vorm met de bescherming van lipiden. Vervolgonderzoek en ontwerp/fabricage zijn nodig om dit voordeel te bevestigen en maximaliseren.

Liposomen zijn gebruikt in hersengerichte geneesmiddelverstrekking vanwege goede biocompatibiliteit en lipofilie. Er zijn verschillende mechanismen die penetratie door de BBB medieren. Transcytose gemedieerd door receptor of absorptie is de belangrijkste weg voor het passeren van de BBB. Absorptie wordt grotendeels bepaald door electrostatische aantrekking tussen liposomen en negatief geladen celmembraan. Wanneer liposomen klein genoeg zijn, zoals uni-lamellaire liposomen die lipofiele medicijnen omvatten, kan passieve diffusie optreden. Modificaties zijn ook ontworpen om ligand-receptorbinding te versterken om hersengerichte geneesmiddelverstrekking te vergemakkelijken. Daarom kunnen omgekeerde ontwerpen zoals negatieve nettolading en gebrek aan BBB-specifieke ligand helpen hersenpenetratie te voorkomen en veiligheid te verbeteren.

EXPAREL - Eerste Goedgekeurde Liposomale LA

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, New Jersey, VS) is het enige verlengde-vrijmaking liposomale LA dat goedgekeurd is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De liposomale suspensie wordt geproduceerd met DepoFoam-technologie met tricapryline, wat tot neutrale lipiden behoort, en amfipathische lipiden, waaronder 1,2-dipalmitoïl-sn-glycero-3-fosfo-rac-(1-glycero), 1,2-dierucoylfosfatidylcholine, en cholesterol. Het is wettelijk toegestaan in beperkte klinische situaties, waaronder wondinfiltratie (goedgekeurd in 2011) en interscalene brachiale plexusblokkade (2018). Het kan verlengde vrijmaking en analgetische effectiviteit tot 72 uur bereiken.

Vergeleken met conventionele analgetische regimes, zoals vrije LA-injectie, pijnpomp, epidurale analgezie en patiënt-gecontroleerde analgezie (PCA), heeft EXPAREL niet-onderlegen analgetische potentie aangetoond bij gebruik door wondinfiltratie. Naast on-label indicaties, heeft EXPAREL ook veelbelovende rollen getoond in andere analgetische routes, zoals intercostale zenuwblokkade, transversus abdominis plane (TAP) blokkade en sphenopalatine ganglionblokkade. Er zijn echter onderzoeken die negatieve resultaten tonen over de analgetische potentie van EXPAREL bij wondinfiltratie. Deze onderzoeken verschillen in operaties met verschillende pijnintensiteit, en in de tijdstippen van pijnevaluatie, die relatief vroeg zijn, zoals 12 uur. Orthopedische operaties leiden meestal tot ernstige pijn bij patiënten, daarom kan enkele wondinfiltratie met EXPAREL onvoldoende zijn om pijn te controleren. Vergeleken met puur bupivacaine, kan EXPAREL in de beginfase onvoldoende bupivacaine vrijmaken en kan niet co-gemengd worden met vrije LAs om betere analgezie te bereiken. Daarom kan het analgetische effect van EXPAREL afhangen van het type operatie, pijnintensiteit en verwachte analgetische optredensnelheid.

Ondanks discussie over analgezie, is de toedieningsweg van EXPAREL eenvoudiger en veiliger vergeleken met katheterinbreng, zenuwblokkade en epidurale analgezie. In diermodellen induceert EXPAREL geen neurotoxiciteit (verlaging van neurale concentratie of demyelinisatie) na peri/intraneurale of subarachnoidale injectie. Maar EXPAREL-geïnduceerde regionale inflammatie rond de injectieplaats is hoger vergeleken met conventioneel bupivacaine HCl, maar vergelijkbaar met zoutoplossing. Over het algemeen toont EXPAREL vergelijkbare toxiciteit met vrije bupivacaine. Medische kosten met EXPAREL dalen verder vergeleken met epidurale analgezie en continue pomp, maar de kosten zijn hoger dan puur LA-injectie. Daarom vereist het gebruik van EXPAREL uitgebreide overwegingen, inclusief verschillende analgetische eisen bij verschillende operaties en kosten-efficiëntie.

Aandachtspunten

EXPAREL heeft een duidelijke beperking in toepassing door vloeibaarheid en herrangschikking van lipidenlagen. Snelle vrijmaking van bupivacaine met additioneel gebruik van vrije LAs, vooral binnen 20 minuten, zal optreden door vervanging van bupivacaine in liposomen. In deze omstandigheid zal de incidentie van systemische toxiciteit door lokale anesthesie (LAST) dramatisch toenemen. Lidocaine toont met name sterkere affiniteit voor DepoFoam, wat leidt tot grotere systemische blootstelling aan zowel lidocaine als bupivacaine bij co-administratie met EXPAREL binnen 20 minuten. Het risico op burst release is echter niet alleen door vervanging, maar ook door vasculaire effecten van LAs en vasoconstrictoren, en verdunnings/meng-effecten. Daarom waarborgt een tijdsinterval van meer dan 20 minuten een veilig niveau voor zowel EXPAREL als vrije LAs. Voor bupivacaine HCl is een mengsel met EXPAREL toegestaan in een verhouding lager dan 1:2 om veilige en verlengde vrijmaking te waarborgen. Aangezien analgezie een multi-disciplinaire samenwerking is, moet zorgvuldig worden opgelet bij het toedienen van EXPAREL. Bovendien hebben alle liposomale producten een opslagprobleem, beschreven als onstabiel "op de plank". Lipiden worden over lange opslag afgebroken tot schadelijke metabolieten. Excessieve lysolipiden en andere lipidedebris binden aan rode bloedcellen, wat dodelijke hemolyse kan veroorzaken. Coating met chitosaan of alginaat kan dit probleem oplossen door liposomen te stabiliseren en bewaring tot 2 jaar te verlengen.

Meer Inspiratie

Inspanningen vanuit andere invalshoeken worden ook ondernomen om de analgetische effectiviteit van liposomale bupivacaine te verbeteren. Christopher Weldon et al. verhoogden de cel-liposomale bupivacaine interactie door de deeltjesgrootte tien keer te verkleinen, wat de regionale retentie verlengde en langere anesthesie en vergelijkbare veiligheid bereikte vergeleken met reguliere liposomale bupivacaine in Bier-blokkade. Changyou Zhan en collega's combineerden goud nanorods en liposomen om foto-getriggerde anesthesie te bereiken. Dit foto-reactieve systeem minimaliseert de benodigde enkele dosis nabij-infrarood licht en vertoont bevredigende veiligheid. Belangrijker nog, het bereikt on-demand en herhaalde regionale anesthesie, wat pijnbestrijding meer geïndividualiseerd en precies maakt. Alternatief kan het versterken van de interactie van LAs en lipiden met bewijs dat LAs verschillende affiniteit hebben met verschillende lipiden, en het encapsuleren van liposomen met alginaat om de anti-inflammatoire reactie van mesenchymale stromale cellen te versterken, de gecontroleerde vrijmaking verder verbeteren en aan verschillende klinische eisen voldoen.

Polymeer Formulering van Verlengde-Vrijmaking LAs

Basiskennis over Polymeer DDS

Polymeren zijn macromoleculen die bestaan uit duizenden herhaalde eenheden (monomeren). In tegenstelling tot liposomen waar Van der Waals-krachten en waterstofbindingen belangrijke rollen spelen, worden polymeren gevormd door covalente bindingen, wat betere stabiliteit biedt, niet alleen op de plank, maar ook bij co-administratie met vrije LAs. Een grote groep biocompatibele en biologisch afbreekbare polymeren zijn gebruikt in de fabricage van verlengde-vrijmaking materialen, niet alleen natuurlijke maar ook synthetische. Rekening houdend met de verschillende chemische eigenschappen van amide en ester LAs, kunnen corresponderende ladingsmethoden worden gebruikt om de ladings-efficiëntie te optimaliseren (elektrostatische interactie, covalente conjugatie en encapsulatie). Bovendien breiden flexibele morfologieën zoals nanodeeltje, nanocapsule, nanogel, nanofilm en nanovezel de toepassing van polymere DDS in de praktijk uit wanneer injectie, verband of film nodig is. Structurele modificaties geven polymere DDS een instelbaar vrijmakingsprofiel, zoals dagen voor perioperatieve pijn, weken voor chronische pijn, en co-delivery met een tweede medicijn om de effectiviteit van LAs te versterken.

Onder de meest gebruikte synthetische polymeren zijn polyesters. Deze categorie omvat poly(l-lactide), poly(glycolzuur), poly(lactide-co-glycolide) en poly(e-caprolactone). Metabolieten zijn meestal kleine moleculen zoals koolstofdioxide en water, die veilig gerecycleerd of geëxcreteerd kunnen worden. Aan de andere kant zijn productietechnieken sterk geëvolueerd van traditionele, zoals dubbele/enkele emulsie, precipitatie en spray-droging, naar microfluidisch platform, extrusie en particle replication in non-wetting template (PRINT). Nieuwe technieken zoals elektrospinnen zijn ook ontwikkeld om flexibiliteit in formulering en afgifte te ermöglichen.

Er is nog een productiemethode, zelfassemblage, die nog niet breed wordt gebruikt in geneesmiddelverstrekking maar de toekomstige weg van DDS kan verlichten. Zelfassemblage verschilt van andere productieprocedures door spontane assemblage in micelles van amfifiele polymeer-medicijn copolymeren in aqueous omgeving. Daarom vertoont het eenvoud, hoge efficiëntie en goede waterdispergeerbaarheid. Copolymeren kunnen worden gevormd door diverse reacties, zoals one-pot multicomponent reactie (Mannich-reactie tussen secundaire amide en actieve waterstofverbinding die door formaldehyde gelinkt zijn), supramoleculaire reactie (gast-heer interactie, zoals cyclodextrine en adamantane), esterificatie en ring-opening reactie, thiol-yne click reactie, en post-modificatie van copolymeren. Hoewel deze techniek voornamelijk gebruikt wordt in fluorescerende polymere deeltjes recentelijk om te beschermen tegen fluoresentie-quenching en aggregatie-geïnduceerde emissie te bereiken, maken diverse reacties en interacties het mogelijk dat verschillende hydrofobe medicijnen responsieve polymeren (vooral organische polymeren) vinden om zich zelf te assembleren in micelles. Bijvoorbeeld, de secundaire amide in amide LAs kan worden gebruikt als actieve groep die reageert met polymeren via Mannich-reactie. Alternatief kunnen medicijnen in copolymeren geabsorbeerd worden om gelijktijdige imaging en behandeling te bereiken. Omdat hydrofobe medicijnen geencapsuleerd zijn in de kern van micelles, kan het een geschikte binnenomgeving voor medicijneffectiviteit bieden, zoals alkalische omgeving voor LAs. Tegelijkertijd kan geweldig cel-opnamegedrag medicijnen die intracellulaire domeinen targeten zoals LAs, versterken. Verder zijn reacties meestal katalysator-vrij/eenvoudig (zoals microgolf en ultrasound), oplosmiddel-zuinig, milde experimentele omstandigheden, en tijdsbesparend, wat massa-productie in de toekomst mogelijk maakt.

Polymeer DDS geeft actieve stoffen vrij via verschillende paden. Als water in polymeren instroomt in het begin, creëert convectie een osmotische kracht die medicijnen naar buiten pompt. Echter, diffusie door poriën gevormd in aqueous omgeving is de belangrijkste weg. Het helpt hydrofiele medicijnen, zoals geïoniseerde LAs, om te lekken. In tegenstelling, kunnen hydrofobe medicijnen direct door diffunderen. In de finale fase van een typisch drie-fasen vrijmakingsprofiel, domineert erosie van het polymeer.

Net als liposomen, worden polymersomen ook geconfronteerd met de uitdaging van RES-klaring. Morfologiemodificatie, stealth-strategie, RES-blokkade en macrofagendepletie kunnen eveneens toegepast worden. Bovendien vergemakkelijkt het EPR-effect tumor-targeting, terwijl hulp bij oppervlaktemodificatie weefselspecificiteit kan helpen. Polymersomen induceren geen significante systemische inflammatie, terwijl sommige natuurlijke polymeren zoals hyaluronan en laminine, en synthetische polymeren zoals negatief geladen poly(lactide-co-glycolide) en polyurethaan, systemische inflammatoire reacties kunnen verminderen. Bovendien wordt gerapporteerd dat N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide en polystyreen neurotoxiciteit verminderen.

Diverse Morfologie en Toepassingen

Deeltje is een veelvoorkomende vorm van polymere DDS. Polymere deeltjes worden doorgaans verdeeld in twee categorieën: nanosfeer en nanocapsule. Nanosfeer is een gelijkmatig dispersiesysteem, terwijl nanocapsule een medicijn insluit in een polymere kaviteit. De vroegste onderzoeken bouwden nanopartikelen met slechte insluitefficiëntie (<60%) en vrijmakingsduur (<30 uur). Met verfijning van de technologie bereikt de medicijninslutefficiëntie bijna 90%, met het hoogste resultaat van 93,3%. In-vitro vrijmaking kan een maximaal duur van 35 dagen bereiken. Er is nog een beschikbare vorm genaamd nanovezel, geproduceerd door elektrospinnen. Elektrospintechniek is breed toegepast in geneesmiddelverstrekking, maar beperkt in gebruik voor LAs. Er is één onderzoek dat elektrospintechniek gebruikt om bupivacaine-geladen hechting te fabriceren. Het behaalde bevredigende resultaten op verlengde vrijmaking (meer dan 12 dagen), terwijl significante analgezie leek van dag 1 tot dag 9 in een rattenhuidwondmodel. Voornamelijk in polymersomen worden medicijnen fysiek ingepakt; in polymeer-medicijn conjugaat is het medicijn covalente gebonden aan het polymeer om de ladingcapaciteit te verhogen en de vrijmaking verder te verlengen. Naast vaste vormen, tonen amorfe vormen zoals gel meer veelzijdigheid en buigzaamheid. Een 60-daagse vrijmaking werd waargenomen in het werk van Daryl Sivakumaran en collega's. Snelle burst release van meer dan 60% van LAs werd waargenomen in het werk van Haibo Qu en collega's.

Om de vrijmaking intelligent te maken, worden responsieve materialen gebruikt in situaties waar structurele veranderingen, volume-fasetransities of sol-gel-transities nodig zijn. Inflammatoire reactie is een belangrijk en initiël proces wanneer trauma gebeurt. Hierbij gaan veranderingen in pH en temperatuur. Dus pH en temperatuur zijn veelvoorkomende stimuli gebruikt in LAs-afgifte. In het werk van Todd Hoare en collega's, kan thermische aggregatie helpen de regionale accumulatie van thermische-responsieve nanogel te controleren. Echter, grotere neerslagen na aggregatie induceerden ernstigere locale inflammatie. Teresa Alejo en collega's gebruikten opeenvolgende hittepulsen om de instorting van nanopartikels te triggeren, wat diepe vrijmaking in een spatio-temporele manier versnelde. Een pH-responsief polymeer (methacrylzuur-ethylacrylaat) werd gebruikt door Jeremy P.K. Tan om verminderde vrijmaking van procainechloride te bereiken met dalende pH.

Ondanks de voordelen van responsiviteit op stimuli, handelen pH- en temperatuursresponsieve polymeren niet precies genoeg om therapeutische agenten te lokaliseren. Bovendien kunnen zuure omgeving en hoge temperatuur schade aanrichten. Daarom zijn stimuli gewenst die therapeutische agenten precies kunnen moduleren zonder schade. Hoewel er nog geen toepassing is in LAs-afgifte, hebben ultrasound-responsieve nanopartikelen die onschadelijk zijn, nauwkeurige lokalisatie in tumor-targeting en imaging getoond. Echter, ultrasoundsignalen kunnen beïnvloed worden door luchtdemping en botstructuur. Magnetische responsieve nanopartikelen vertonen bredere toepassing, zoals in het respiratoire systeem gevuld met lucht en het centrale zenuwstelsel bedekt met schedelbot. Bovendien kunnen magnetische responsieve nanopartikelen helpen actieve stoffen ruimtelijk en temporeel te lokaliseren zonder beperking door weefseldiepte. Over het algemeen zijn er drie mechanismen die magnetische responsiviteit ten grondslag liggen: magnetische deformatie, magnetische geleiding en magnetisch-geïnduceerde hyperthermie. Alginaat-gebaseerd ferrogel ondergaat porievorming met magnetische stimulatie. In tegenstelling, ondergaat chitosaan-gebaseerd nanopartikels porievorming met behulp van warmte geproduceerd door magnetisch veld. Om thermische schade aan omringende weefsels te verminderen, produceerden Wei Chen en collega's een kern-schelstructuur om de warmteproducerende kern in te sluiten en thermische schade te voorkomen. De geleidingsfunctie kan helpen het nanopartikels over lange afstand te migreren en biologische barrières te penetreren. Combinatie van bovengenoemde mechanismen kan synergistische resultaten creëren.

Polymeer dragers geven LAs verlengde vrijmaking, maar onverwachte burst release bestaat wel. Lange-termijn afbraak kan vreemde-lichaamrespons induceren. Vielzijdigheid van materialen en volwassen technieken zijn voordelen van polymere dragers. Zuure metabolieten kunnen echter het effect van LAs belemmeren. Hoewel responsieve polymeren de afgifte intelligenter maken, lossen ze de bovengenoemde problemen niet volledig op. Daarom zijn verdere verbeteringen nodig.

Lipide-Polymeer Hybride Dragers van Lokale Anesthetica

Zowel liposomale als polymere nanodragers hebben nadelen zoals lage oplosbaarheid, slechte stabiliteit, ongewilde medicijnlekken en diffusie. Conventionele liposomen worden gemakkelijk geklaard door enzymatische afbraak en macrofagische fagocytose. Daarom zijn oppervlaktemodificaties met inerte en hydrofiele coatings, zoals PEG, ganglioside GM1 en fosfatidylinositol, gebruikt ter bescherming tegen afbraak door enzymen en macrofagen. Verder kan PEGylatie de negatieve lading van liposomen versterken en de aantrekking tot cationische actieve stoffen versterken. In het werk van Brett A. Howell en collega's, werd hogere concentratie en langzamere vrijmaking van bupivacaine in humaan serum waargenomen in PEGyleerde liposomen vergeleken met conventionele liposomen. Alternatief kan de apolaire kaviteit van biologisch actieve verbindingen gevormd door cyclodextrines (een polymere peptide), ook wel inclusie genoemd, in multivesiculaire liposomen helpen langere vrijmaking te bereiken. Geïnspireerd door diverse pionierspogingen om nadelen van liposomen en polymere nanopartikelen te overwinnen, treden lipide-polymeer hybride nanopartikels op het toneel van gecontroleerde vrijmaking.

Er zijn drie systemen van hybride nanopartikels: lipide-kern polymeer-schel, polymeer-kern lipide-schel, en het polymeer-lipide matrix. Het lipide-kern polymeer-schel systeem met een polymere coating verbetert de stabiliteit van liposomen en vertraagt klaring, terwijl de optimale biocompatibiliteit van de lipide kern behouden blijft. De amfifiele eigenschappen van sommige polymeren kunnen de oppervlaktespanning van nanopartikels verminderen en de deeltjesgrootte verkleinen om betere biocompatibiliteit te bereiken. Bovendien kunnen responsieve polymeren liposomen meer flexibel gedrag in verschillende fysische omgevingen geven. Poly(acrylzuur) (Chol-PAA) is een pH-gevoelig polymeer, dat neigt om een globulaire structuur te vormen uit een willekeurige spoel bij lage pH. In poly(acrylzuur) (Chol-PAA)-gekaafde liposomen, krimpt de polymere coating wanneer de omgevings-pH daalt, wat de kernliposom comprimeert om significant vrij te maken wanneer de liposom instort. Marina Sokolsky-Papkov en collega's gebruikten hybride polymeer (DL-melkzuur en kasterolie) om bupivacaine-geladen nanopartikels te formuleren. Dit poly(vet-ester) bereikte relatief langere in-vitro vrijmaking (beyond 1 week) en sensorische blokkade (>72 uur) vergeleken met eerdere onderzoeken. Vervolgonderzoek bevestigde het vrijmakingsprofiel en verlengde de analgetische effectiviteit onder thermische pijn, mechanische pijn en rearing-assessment. Een ander onderzoek verkende het verschil tussen olie-kern op stabiliteit, vrijmakingsprofiel en analgetische eigenschappen, en vond dat een hogere insluitefficiëntie werd waargenomen vergeleken met polymere DDS.

Het polymeer-kern lipide-schel systeem wordt veel gebruikt bij intraveneuze toediening van medicijnen, vooral antikankermedicijnen. De twee componenten samen helpen waterinfiltratie te remmen en hydrolyse te vertragen, en als gevolg medicijndiffusie en burst lekkage te voorkomen. De lipide schel verbetert ook de biocompatibiliteit van het nanopartikels met gelijkenis aan de celmembraan; dit is veelbelovend voor gelijktijdige co-delivery van meerdere medicijnen. Aan de andere kant kan de polymere kern mechanische stabiliteit, vormcontrole en deeltjesgrootteverdeling faciliteren. Bovendien kan het de medicijninslutefficiëntie verhogen. In het werk van Jianguo Wang en collega's, toonde het nanopartikels langzamere vrijmakingssnelheid, kleinere deeltjesdiameter en hogere medicijnlading vergeleken met traditionele liposomen. Het werk van Pengju Ma et al. toonde dat hybride bupivacaine nanopartikels betere stabiliteit, analgetische effectiviteit en cytotoxiciteit hadden.

Het derde systeem is een polymeer-lipide matrix wat kan worden onderverdeeld in gepolymeriseerde liposomen en nano-in-micro type. Zoals hun namen suggereren, is een gepolymeriseerd liposoom een covalente gebonden liposom wat betere stabiliteit en gemoduleerde vrijmaking demonstreert zoals hierboven vermeld met basiskennis over polymere DDS, terwijl het nano-in-micro systeem nanopartikels in een matrix verzamelt om gecontroleerde vrijmaking te bereiken zoals getoond in het werk van Khanal Manakamana en collega's. Bovendien werd hybride nanopartikels gebruikt in transdermale route met betere huidpermeatie dan vrije bupivacaine in drie studies door Yaocun Yue en Aimei Li et al., wat de klinische toepassing van analgezie uitbreidt.

Toekomstperspectieven

Nanogestructureerde systemen worden al decennialang gebruikt in verlengde vrijmaking voor geneesmiddelverstrekking. Tremendous doorbraken zijn gezien in gecontroleerde vrijmaking van LAs om langere duur van analgezie en beter veiligheidsprofiel te bereiken, wat leidde tot de succesvolle goedkeuring van EXPAREL. Tegelijkertijd hebben diverse modificaties en combinaties van nanogestructureerde systemen het horizon van LAs verbreed. Met de geleiding van fysieke of chemische stimuli, kan het targeten van LAs om specifieke pijnbronnen te behandelen niet meer een moeilijk proces zijn. Bovendien, met de hulp van externe en interne stimuli, kunnen we het vrijmakingsprofiel van LAs zelfs na toediening modelleren. Fysicochemische eigenschappen van actieve stoffen, in plaats van alleen dragers, worden ook in overweging genomen om nieuwe en flexibele systemen te formuleren. In de toekomst kunnen we precies ontworpen verlengde-vrijmaking LAs zien om verschillende eisen van analgetische intensiteit, duur en targetplaatsen in verschillende operaties te voldoen, om analgezie meer geïndividualiseerd te maken.

Conclusies

LAs zijn sleutelcomponenten in multimodale analgezie. Korte duur en nadelige bijwerkingen beperken de toepassing, wat leidt tot de opkomst van verlengde-vrijmaking LAs. Nanogestructureerde DDS tonen betere biocompatibiliteit en biologische afbraak vergeleken met micro-gestructureerde DDS door vergelijkbare grootte met de fysiologische omgeving. Onder diverse nanodragers bereiken liposomen het eerste succes in ultra-langdurige LAs, die bupivacaine 72 uur in vivo kunnen vrijmaken. Liposomen versterken ook de veiligheid van LAs met de bescherming van emulsie. De onstabiliteit van liposomen belemmert echter de opslag en co-administratieprofiel met additionele vrije LAs. Vergeleken met liposomen, heeft polymersoom een meer voordelig profiel met betere stabiliteit en verlengde vrijmaking. Bovendien geven de elektrospintechniek en de stimuli-responsieve eigenschap aan polymersomen meer flexibiliteit in morfologie en vrijmakingsgedrag. Naast de optimalisatie van materialen en productieprocessen, is combinatie van nanodragers een alternatieve manier om nadelen te verbeteren en sterktes te versterken. Hier treden hybride nanodragers op: hybriden verbeteren niet alleen het vrijmakingsprofiel maar verbreiden ook toedieningsroutes, zoals de transdermale route. Met de steeds opkomende veelzijdigheid van nanodragers, kan verlengde vrijmaking in de toekomst meer specifiek en controleerbaar worden om diverse analgetische eisen te voldoen.