Vooruitgang van nano-gestructureerde lokale anesthetica met verlengde afgifte

Liposomale formulering van LA's met verlengde afgifte

Algemene ideeën over liposomen

Liposoom is een lipideblaasje op nanometerschaal, dat op fosfolipiden is gebaseerd [10]. Liposomale technieken worden al lang gebruikt bij het toedienen van geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten zoals kanker, infectie en oogziekte. Lipide heeft een hydrofiele kop en hydrofobe staart die verbonden zijn door een ester- of etherbinding [24]. Liposomen worden geproduceerd door aggregatie van lipide-eenheden in een dubbellaagse vorm, waardoor een waterige omhulling en kern met hydrofiele koppen ontstaat, die hydrofobe staarten in lagen afschermen. Van eenvoudige sonicatie tot meer verfijnde dry-spying-techniek, er zijn steeds meer innovatieve benaderingen ontwikkeld op basis van diverse combinaties van sonicatie, emulsie, droog sproeien en flow-focusing om liposomen met verbeterde eigenschappen te produceren (Fig. 2) [24,25, 26,27,28]. Dunne film hydratatie is een van de meest gebruikte productietechnieken, terwijl microfluïdische techniek veelbelovend is voor opschaling [29]. Geneesmiddelen kunnen op verschillende manieren worden ingesloten, waaronder passief laden, actief laden, laden vóór gebruik door de patiënt en dubbele emulsie (Fig. 3). Ten slotte worden medicijnen gedragen in de waterige kern of tussen lipidelagen, afhankelijk van de hydrofiliciteit van de medicijnen (figuur 4a). Deze genereuze compatibiliteit stelt liposomen in staat om verschillende medicijnen af ​​te leveren [24].

Klassieke technieken voor het produceren van liposomen. een Basisproductietechnieken voor liposomen. b Demonstraties van de productieworkflow

Verschillende routes voor het laden van medicijnen

Structurele kenmerken van verschillende liposomen. een Geneesmiddeldistributie in liposomen. b Uni-lamellaire liposoom. c Multi-lamellaire liposoom. d Multivesiculaire liposoom. e Demonstratie van DepoFoam-techniek

Bij het bouwen van een stabiel en effectief systeem voor gecontroleerde afgifte moet met verschillende factoren rekening worden gehouden. Lipidensamenstelling is de fundamentele en cruciale factor voor het ontwerpen van liposomen. Allereerst moet er gezorgd worden voor een stabiel ophangsysteem waardoor er geen aggregatie en versmelting optreedt. Compositie is het eerste kenmerk. Oppervlaktelading en elektrostatische kracht kunnen liposomen helpen tegen elkaar af te stoten om aggregatie te voorkomen [30]. De suspensieomgeving kan de oppervlaktelading echter neutraliseren om aggregatie te induceren. 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfaat (DPPA) en 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1′-rac-glycerol) (DSPG) zijn twee negatief geladen lipiden die behoren tot fosfatidylserines , die de neiging hebben te aggregeren wanneer ze calcium- en magnesiumkationen tegenkomen [31]. Daarom hebben liposomen die een groter aandeel negatief geladen lipiden bevatten, een grotere neiging om te aggregeren na toevoeging van tweewaardige kationen, wat kan helpen bij het bepalen van het aandeel van de lipiden en de kationconcentratie in liposomale suspensie. Bij bepaalde componenten is deeltjesgrootte een ander kenmerk van aggregatie. Grotere deeltjes hebben meer kans om te aggregeren ondanks de nettolading [30]. Naast ionische componenten is een andere omgevingsfactor temperatuur. Lage temperatuur zal liposomen dichter bij elkaar brengen, wat aggregatie induceert. Voor opslag wordt een temperatuur iets boven de overgangstemperatuur aanbevolen [30, 32]. Een andere strategie om aggregatie te voorkomen is om liposomen te beschermen tegen interactie met elkaar door ze te coaten met polyethyleenglycol (PEG). Dit hydrofiele molecuul kan als een omhulsel werken, niet alleen om aggregatie te voorkomen, maar ook om de keuzemogelijkheden voor oppervlaktemodificatie te verbreden [33]. Voortbouwend op dit idee zijn er verbeteringen aangebracht om de bescherming te optimaliseren, zoals de toevoeging van insuline en dextran, en gePEGyleerd bolamfifiel [34, 35]. Fusie heeft meer aantrekkingskracht nodig, wat minder vaak voorkomt in vergelijking met aggregatie, omdat hydratatie-afstotende kracht bestaat wanneer elektrostatische kracht afwezig is [31]. En deze vorm van afstotende kracht kan worden versterkt door een groter aandeel fosfatidylcholine [30, 31].

Wat betreft gecontroleerde afgifte, kan een verminderde verhouding van onverzadigde lipidenstaarten, lipiden met meer lange ketens en etherlinkers de stabiliteit van liposomen bevorderen en de afgifte vertragen. Het inbrengen van cholesterol en het decoreren met moleculen zoals PEG kan ook liposomen stabiliseren die als hybride kunnen worden geclassificeerd, zoals later in de review wordt beschreven. Deze modificaties verminderen de vloeibaarheid en biologische afbraak van liposoom. Oppervlaktelading en deeltjesgrootte zijn nog twee andere overwegingen. Liposomen met een neutrale lading en kleiner formaat worden langzamer geklaard [24, 36]. Octanol/bufferverdelingscoëfficiënt is een kenmerk van actieve stoffen die de distributie van geneesmiddelen aangeven wanneer liposomen de fysiologische omgeving binnenkomen, wat ook het afgiftepatroon bepaalt. Geneesmiddelen zoals bupivacaïne met een hoge octanol/buffer-verdelingscoëfficiënt kunnen gemakkelijk worden vrijgegeven [16, 36].

Componenten beïnvloeden niet alleen de fysiochemische eigenschappen van liposomen, maar ook de fysiologische eigenschappen, zoals weefselspecificiteit. Wanneer liposomen de bloedsomloop binnendringen, is fagocytose door macrofagen de belangrijkste klaringsroute. Verschillende herkenningen door macrofagen in reticulo-endotheliale systemen (RES) vinden echter plaats als gevolg van verschillende opsonisatieprocessen, waarvan de lipidesamenstelling, deeltjesgrootte en oppervlaktelading essentiële determinanten zijn [37, 38]. Activering van het complementsysteem dat voornamelijk wordt bepaald door cholesterol, wordt bijvoorbeeld herkend door Kupffer-cellen rond het poortgebied in de lever, terwijl verzadigde fosfolipiden de herkenning door macrofagen in milt en beenmerg versterken [39]. Deeltjes met een grotere diameter (~-100 nm) worden bij voorkeur geklaard door Kupffer-cellen [37, 38]. Bovendien wordt een negatief geladen liposoom selectief herkend door de scavenger-receptor op de Kupffer-cel, terwijl neutrale liposomen indolenter zijn [38]. De fagocytose vindt snel plaats, terwijl het intracellulaire proces traag is, variërend van uren tot maanden, wat resulteert in langdurige retentie in RES [37, 38]. Deze retentie kan helpen om duurzame energiebronnen aan te pakken en de systemische distributie te belemmeren. Er zijn verschillende strategieën ontwikkeld. Morfologie van filamicelle kan de toegankelijkheid van bindingsplaatsen tussen liposomen en receptoren beperken. Zachte liposomen hebben minder de voorkeur van macrofagen. Stealth-strategie door PEGylatie en CD47-modificatie kan ook liposomen passiveren [40]. Verzadiging van macrofagen (RES-blokkade) door extra liposomen is een alternatief om de circulatie van met geneesmiddelen beladen liposomen te verlengen [41]. Op een agressievere manier kan tijdelijke uitputting van macrofagen worden uitgevoerd door clodronaat.

Na te zijn ontsnapt aan klaring door macrofagen, vertonen liposomen een goede biocompatibiliteit en biodistributie. Voor weefsels met hoge vasculatuur, diepe bloedperfusie en grote vasculaire porie hebben liposomen een grote neiging om binnen te dringen. Tumorweefsels vertonen alle bovengenoemde eigenschappen. Met afwijkende vasculaire vorming en lymfedrainage kunnen liposomen gemakkelijk tumorweefsels binnendringen en er langer blijven, wat verbeterde permeabiliteit en retentie (EPR) wordt genoemd [42, 43]. Bovendien kunnen liposomen met grotere afmetingen en positieve lading de hoge interstitiële vloeistofdruk in het centrum van de tumor overwinnen en deze grondig doordringen [42]. Afgezien van passieve targeting door bloedtransport en structurele voordelen, wordt actieve targeting door oppervlaktemodificatie ook veel gebruikt om de selectiviteit te optimaliseren, zoals epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-ligand en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-ligand voor tumortargeting, en transferrineligand en sfingomyeline voor BBB-penetratie [42, 44, 45].

Multivesiculair liposoom

Verschillende pakkingen van lipidenblaasjes kunnen ook helpen de afgifte van geneesmiddelen te verlengen. Gewoonlijk zijn liposomen concentrisch waarbij lipidemembranen op een multi-lamellaire of uni-lamellaire manier zijn verpakt (Fig. 4b, c) [16]. Daarom zal ineenstorting van het interne lipidemembraan leiden tot accumulatie van het geneesmiddel en snelle afgifte na het doorbreken van de externe laag [46]. In deze omstandigheid kan aanhoudende afgifte niet worden bereikt. Multivesiculaire liposomen zijn niet-concentrisch waarbij blaasjes van buitenaf dicht op elkaar zijn gepakt (figuur 4d). Dubbele emulsie, ook wel DepoFoam-technologie genoemd, wordt gebruikt bij de productie van multivesiculaire liposoom (figuur 4e). Met betrekking tot de multivesiculaire structuur moeten ten minste één neutraal lipide (triglyceride) en één amfipatisch lipide (fosfolipide) worden gekozen. Het percentage triglyceride hangt binnen een bepaald bereik samen met de efficiëntie van het laden van geneesmiddelen [46, 47]. Het bereikt een langere afgifte door geleidelijke afbraak van de buitenste blaasjes. Multivesiculaire structuur blijft tijdens herschikking van interne blaasjes die wordt geïsoleerd door buitenste blaasjes van externe omgeving om burst-afgifte te voorkomen [46, 48]. Multivesiculaire liposomen vertonen een grote dominantie in de afgifteduur, die het geneesmiddel over meerdere dagen tot weken kan afgeven via niet-vasculaire toediening vergeleken met uren tot dagen via uni-lamellaire en multi-lamellaire liposomen via intravasculaire route [46, 49].

Bijkomend voordeel

Vergeleken met andere inkapselende dragers, kunnen liposomen extra voordelen hebben bij het afleveren van LA's. Zoals iedereen weet, heeft lipide-emulsietherapie zijn werkzaamheid aangetoond bij het omgaan met systemische toxiciteit van LA's en is toegevoegd aan de reanimatierichtlijn van de toxiciteit van LA's [50]. De mogelijke mechanismen omvatten het vrijgeven van LA's uit Na_v kanalen in myocardiale cellen, het verdelen en herverdelen van LA's naar opslag (vetzuur), ontgifting (lever) en uitscheidingsorganen (nier), waardoor extra energie wordt geleverd en Ca-kanalen worden vergroot om het hartminuutvolume te versterken [51, 52]. Hoewel wordt aangenomen dat liposomen bupivacaïne afgeven door erosie en afbraak, vindt gelijktijdige diffusie door het lipidemembraan plaats, wat de integriteit van liposomen kan behouden [16, 53, 54]. Er is een onderzoeksbevinding dat een groot deel van de liposomen zijn multivesiculaire structuur kan behouden, zelfs nadat het medicijn bijna volledig in vitro is vrijgegeven, wat aangeeft dat diffusie kan domineren [46, 55]. Bovendien kan door ultrageluid geïnduceerde porievorming helpen om de grootte en structuur van liposomen onveranderd te houden [56]. Daarom kan worden aangenomen dat bupivacaïne mogelijk een verminderde toxiciteit vertoont in de vorm van liposomen met de bescherming van lipiden. Verder onderzoek en ontwerpproductie zijn nodig om dit voordeel te bevestigen en te maximaliseren.

Liposomen zijn gebruikt bij hersengestuurde medicijnafgifte vanwege de goede biocompatibiliteit en lipofiliciteit [57, 58]. Er zijn verschillende mechanismen die de penetratie door BBB bemiddelen. Transcytose gemedieerd door receptor of absorptie is de belangrijkste route voor het oversteken van BBB [45]. Absorptie wordt grotendeels bepaald door elektrostatische aantrekking tussen liposomen en negatief geladen celmembraan [45]. Wanneer liposomen klein genoeg zijn, zoals unilamellaire liposomen die lipofiele geneesmiddelen omvatten, kan passieve diffusie optreden. Modificaties zijn ook ontworpen om de ligand-receptorbinding te versterken om hersengestuurde medicijnafgifte te vergemakkelijken [57]. Daarom kunnen omgekeerde ontwerpen, zoals negatieve nettolading en gebrek aan BBB-specifieke liganden, hersenpenetratie helpen voorkomen en de veiligheid verbeteren.

EXPAREL-eerste liposomale LA goedgekeurd

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, New Jersey, VS) is het enige liposomale LA met verlengde afgifte dat is goedgekeurd door de American Food and Drug Administration (FDA). De liposomensuspensie wordt geproduceerd door DepoFoam-technologie met tricapryline dat tot neutrale lipiden behoort, en amfipathische lipiden, waaronder 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosforrac-(1-glycerol), 1,2-dierucoylfosfatidylcholine en cholesterol [47, 49]. Het is wettelijk toegestaan ​​in beperkte klinische situaties, waaronder wondinfiltratie die in 2011 werd goedgekeurd en interscalene plexus brachialis in 2018. Het kan langdurige afgifte en analgetische werkzaamheid tot 72 uur bereiken [5].

Vergeleken met conventionele analgetische behandelingen, zoals gratis LA-injectie, pijnpomp, epidurale analgesie en patiëntgecontroleerde analgesie (PCA), heeft EAPAREL zijn niet-inferieure analgetische potentie aangetoond bij gebruik via wondinfiltratie. Naast on-label indicaties heeft EXPAREL ook een veelbelovende rol laten zien in andere pijnstillende routes, zoals intercostale zenuwblokkade, transversus abdominis-vlak (TAP) blokkering en satellietganglionblok (tabel 2). Er zijn echter onderzoeken die negatieve resultaten laten zien op de analgetische potentie van EXPAREL met betrekking tot wondinfiltratie. Deze onderzoeken zijn verschillend bij operaties met een verschillende pijnintensiteit, ook bij de tijdstippen van pijnevaluatie, die relatief vroeger zijn, zoals 12 uur. Orthopedische operaties leiden gewoonlijk tot ernstige pijn bij de patiënt, daarom kan infiltratie van een enkele wond met EXPAREL onvoldoende zijn om de pijn onder controle te houden. Vergeleken met gewone bupivacaïne kan EXPAREL in het begin mogelijk niet voldoende bupivacaïne afgeven en kan het niet gelijktijdig worden toegediend met vrije LA's om een ​​betere analgesie te bereiken (Tabel 3). Daarom kan het analgetische effect van EXPAREL afhangen van het type operatie, de pijnintensiteit en het verwachte analgetische begin.

Ondanks controverse over analgesie, is de toedieningsroute van EXPAREL eenvoudiger en veiliger in vergelijking met het inbrengen van een katheter, zenuwblokkade en epidurale analgesie [62, 75, 76]. In diermodellen induceert EXPAREL geen neurotoxiciteit (vermindering van neuronale concentratie of demyelinisatie) na peri/intraneurale of subarachnoïde injectie [77,78,79]. Maar door EXPAREL geïnduceerde regionale ontsteking rond de injectieplaats is hoger in vergelijking met conventionele bupivacaïne HCl, maar vergelijkbaar met zoutoplossing [78]. Over het algemeen vertoont EXPAREL vergelijkbare toxiciteit met gratis bupivacaïne [80,81,82,83]. Medische kosten met EXPAREL nemen verder af in vergelijking met epidurale analgesie [63, 84] en continue pomp [60], maar de kosten zijn hoger dan gewone LAs-injectie [85,86,87,88]. Daarom vereist het gebruik van EXPAREL uitgebreide overwegingen, waaronder verschillende vereisten voor analgesie die worden verwacht bij verschillende operaties en kostenefficiëntie.

Attenties

EXPAREL heeft een duidelijke beperking van de toepassing vanwege de vloeibaarheid en herschikking van lipidelagen. Snelle afgifte van bupivacaïne met aanvullend gebruik van vrije LA's, vooral binnen 20 minuten, zal optreden als gevolg van vervanging van bupivacaïne in liposomen [89]. In deze omstandigheid zal de incidentie van lokale anesthesie systemische toxiciteit (LAST) dramatisch toenemen. Lidocaïne vertoont vooral een sterkere affiniteit voor DepoFoam, wat leidt tot een grotere systemische blootstelling van zowel lidocaïne als bupivacaïne bij gelijktijdige toediening met EXPAREL binnen 20 minuten. Het risico van burst-afgifte is echter niet alleen te wijten aan vervanging, maar ook aan vasculaire effecten van de gebruikte LA's en vasoconstrictoren, en verdunnings-/mengeffecten. Daarom zorgt een tijd van meer dan 20 minuten voor een veilig niveau van zowel EXPAREL als vrije LA's [90]. Wat bupivacaïne HCl betreft, is een mengsel met EXPAREL toegestaan ​​in een verhouding lager dan 1:2 om een ​​veilige en aanhoudende afgifte te garanderen [5, 49]. Aangezien analgesie een multidisciplinaire samenwerking is, moet de toediening van EXPAREL zorgvuldig worden uitgevoerd. Bovendien hebben alle liposomale producten een opslagprobleem dat wordt beschreven als onstabiel "op het schap". Lipiden worden bij langdurige opslag afgebroken tot schadelijke metabolieten. Overmatige lysolipiden en andere lipide-resten zullen zich binden aan rode bloedcellen, wat resulteert in dodelijke hemolyse. Een coating met chitosan of alginaat kan dit probleem verhelpen door het liposoom te stabiliseren en de conservering tot 2 jaar te verlengen [24, 36].

Meer inspiraties

Er worden ook vanuit andere punten inspanningen geleverd om de analgetische werkzaamheid van liposomaal bupivacaïne te verbeteren. Christopher Weldon et al. verhoogde cel-liposomale bupivacaïne-interactie door de specifieke grootte te verkleinen tot tien keer kleiner, waardoor de regionale retentie werd verlengd, wat een langere anesthesie en vergelijkbare veiligheidskwaliteit opleverde in vergelijking met regulier liposomaal bupivacaïne in Bierblok [91]. Changyou Zhan en zijn collega's combineerden gouden nanostaafjes en liposomen om fotogetriggerde anesthesie te bereiken. Dit fotoreactieve systeem minimaliseert de vereiste enkele dosis nabij-infrarood licht en vertoont een bevredigende veiligheid. Wat nog belangrijker is, is dat het on-demand en herhaalde regionale anesthesie bereikt, waardoor pijnbeheer meer geïndividualiseerd en nauwkeuriger zal worden [92]. Als alternatief kan het versterken van de interactie van LA's en lipiden met bewijs dat LA's verschillende affiniteit hebben met verschillende lipiden [93], en het inkapselen van liposomen met alginaat om de ontstekingsremmende reactie van mesenchymale stromale cellen [94] te versterken, de gecontroleerde afgifte verder verbeteren en voldoen aan verschillende klinische eisen.

Polymeerformulering van LA's met verlengde release

Basiskennis over polymere DDS

Polymeren zijn macromoleculen die bestaan ​​uit duizenden herhaalde eenheden (monomeren). In tegenstelling tot liposomen waar Van der Waals' kracht en waterstofbindingen een belangrijke rol spelen, worden polymeren gevormd door covalente bindingen, die niet alleen op de plank een betere stabiliteit bieden, maar ook wanneer ze samen met vrije LA's worden toegediend. Een grote groep biocompatibele en biologisch afbreekbare polymeren is gebruikt bij de fabricage van materiaal met verlengde afgifte, niet alleen natuurlijk maar ook synthetisch. Gezien de verschillende chemische eigenschappen van amide- en ester-LA's, kunnen correspon- sieve laadmethoden worden gebruikt om de laadefficiëntie te optimaliseren (elektrostatische interactie, covalente conjugatie en inkapseling) [8]. Bovendien breiden flexibele morfologieën zoals nanodeeltjes, nanocapsules, nanogel, nanofilm en nanovezel de toepassing van polymere DDS in de praktijk uit wanneer injectie, verband of film nodig is [7, 8]. Bovendien maken structurele modificaties het polymere DDS-aanpasbare afgifteprofiel mogelijk, zoals dagen voor perioperatieve pijn, weken voor chronische pijn en gelijktijdige toediening met een tweede medicijn om de werkzaamheid van LA's te verbeteren [7].

Tot de meest gebruikte synthetische polymeren behoren polyesters. Deze categorie omvat poly (l-lactide), poly (glycolzuur), poly (melk-co-glycolzuur) en poly (e-caprolacton) [95]. Metabolieten zijn meestal kleine moleculen zoals koolstofdioxide en water, die veilig kunnen worden gerecycled of uitgescheiden [96]. Aan de andere kant zijn productietechnieken sterk geëvolueerd van traditionele, zoals dubbele / enkele emulsie, precipitatie en sproeidrogen, tot microfluïdisch platform, extrusie en deeltjesreplicatie in niet-bevochtigende sjabloon (PRINT) (Fig. 5a-g). Nieuwe technieken zoals elektrospinnen worden ook ontwikkeld om flexibiliteit in formulering en levering mogelijk te maken (Fig. 5h) [95, 96].

Klassieke technieken van polymersomen. een Enkele emulsie. b Dubbele emulsie. c Nanoprecipitatie. d Sproeidrogen. e Microfluïdica. v Extrusie-emulgering. g Deeltjesreplicatie in non-wetting template (PRINT). u Elektrospinnen

Er is nog een andere productiemethode, zelfassemblage, die niet op grote schaal is gebruikt bij het toedienen van medicijnen, maar die het toekomstige pad van DDS kan verlichten. Zelfassemblage verschilt van andere productieprocedures door spontane assemblage tot micellen van amfifiele polymeer-middelcopolymeren in een waterige omgeving. Daarom vertoont het eenvoud, hoge efficiëntie en goede dispergeerbaarheid in water [97, 98]. Copolymeren kunnen worden gevormd door een verscheidenheid aan reacties, zoals een eenpotsreactie met meerdere componenten (mannelijke reactie tussen secundair amide en actieve waterstofverbinding die zijn verbonden door formaldehyde) [97, 99], supramoleculaire reactie (gastheer-gastinteractie, zoals cyclodextrine en adamantine) [100, 101], verestering en ring-open reactie [102,103,104], thiol-yn klikreactie [105], en post-modificatie van copolymeren [106]. Hoewel deze techniek de laatste tijd voornamelijk wordt gebruikt in fluorescerende polymere deeltjes om te helpen beschermen tegen fluorescentie-uitdoving en om aggregatie-geïnduceerde emissie te bereiken, maken diverse reacties en interacties het mogelijk dat verschillende hydrofobe geneesmiddelen responsieve polymeren (vooral organische polymeren) kunnen vinden om zichzelf te assembleren tot micellen [107, 108]. Secundair amide in amide LA's kan bijvoorbeeld worden gebruikt als actieve groep die reageert met polymeren door middel van een mannelijke reactie. Als alternatief kunnen geneesmiddelen worden geabsorbeerd in copolymeren om gelijktijdige beeldvorming en behandeling te bereiken [101]. Omdat hydrofobe geneesmiddelen zijn ingekapseld in de kern van micellen, kan het een geschikte innerlijke omgeving bieden voor de werkzaamheid van geneesmiddelen, zoals een alkalische omgeving voor LA's. Ondertussen kan geweldig celopnamegedrag geneesmiddelen verbeteren die zich richten op intracellulaire domeinen zoals LA's [97, 100, 105]. Bovendien zijn reacties meestal katalysatorvrij/eenvoudig (zoals microgolf en ultrageluid) [109, 110], oplosmiddel-economisch, experimenteel-mild en tijdbesparend, wat de massaproductie in de toekomst mogelijk maakt [97, 105 ].

Polymeer DDS geeft actieve stoffen af ​​via verschillende routes. Wanneer water in het begin in polymeren vloeit, creëert convectie een osmotische kracht die medicijnen naar buiten pompt. Toch is diffusie door poriën gevormd in een waterige omgeving de belangrijkste manier. Het helpt hydrofiele medicijnen, zoals geïoniseerde LA's, uit te lekken. Daarentegen kunnen hydrofobe medicijnen er direct doorheen diffunderen. At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].

Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].

Diverse Morphology and Applications

Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].

In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].

Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].

Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.

Lipid-Polymer Hybrid Carriers of Local Anesthetic

Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].

There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].

Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].

The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].

Future Perspectives

Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.

Conclusions

LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.

Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Not applicable.

Afkortingen

BBB:

Bloed-hersenbarrière

CNS:

Central nervous system

DDSs:

Drug delivery systems

DPPA:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate

DSPG:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)

EGFR:

Epidermal growth factor receptor

EPR:

Verbeterde doorlaatbaarheid en retentie

FDA:

American Food and Drug Administration

LAs:

Local anesthetics

LAST:

Local anesthesia systemic toxicity

PCA:

Patient controlled analgesia

PEG:

Polyethyleenglycol

PRINT:

Particle replication in nonwetting template

RES:

Reticuloendothelial system

TAP:

Transversus abdominis plane

VEGF:

Vascular endothelial growth factor