Hartzorg revolutioneren: zachte elektronica voor het behandelen van arythmieën

Professor Igor Efimov en een team aan de George Washington University in Washington, DC — in samenwerking met Professor John Rogers' laboratorium van de Northwestern University in Chicago, IL — zijn pioniers in een nieuwe klasse medische instrumenten die flexibele elektronica gebruiken om patiëntuitkomsten in minimal-invasieve operaties te verbeteren.

Ontstaan van de samenwerking

Tech Briefs: Hoe ben je met dit project begonnen?

Dr. Igor Efimov: Ik doe al heel lang cardiaal onderzoek. Ik startte mijn carrière als onafhankelijk onderzoeker bij de Cleveland Clinic, die een lange cultuur van innoveren heeft en veel grote doorbraken heeft gehad. Ik werkte met een aantal briljante cardiologen daar en ik was werkelijk getransformeerd door die ervaring.

Mijn werk was gericht op arythmie en behandeling van hartritmestoornissen. Een tweede belangrijke ervaring was zeven of acht jaar geleden. Ik was op zoek naar een nieuw platform voor het implementeren van medische apparaten en ik kwam het werk van John Rogers tegen, die vooruitgang boekte in biologisch compatibele materialen. Hij had al met sommige biologen gewerkt, voornamelijk in het vakgebied van neurowetenschappen. Ik nodigde hem uit om met me te samenwerken op cardiologie, en we hebben sindsdien veel werk samen gedaan. Eerst creëerden we een platform voor orgaan-conforme elektronica. Daarna gingen we door en creëerden we een platform voor „slimme” elektronica — eigenlijk medische apparaten uitgerust met hun eigen micro-circuitry, wat signaalverwerking, versterking, multiplexering, enz. toestaat. Ons volgende project was batterijloze implanteerbare pacemakers. We werken nu ernaar om ze lichaams-resorbeerbaar te maken zodat ze na verloop van tijd geabsorbeerd kunnen worden.

Batterijloze pacemaker

Tech Briefs: Hoe wordt het batterijloze apparaat gevoed?

Dr. Efimov: De pacemaker heeft een antenne die matcht met een externe antenne. Je kunt een circuit buiten je lichaam hebben — ingesloten in je kleding of een draagbare patch — die energie en programmering overdraagt naar de geïmplanteerde elektronica via inductieve kracht overdracht.

In ongeveer 2013 hadden we een pacemaker ontworpen die in een muis werkte. Helaas gebruikten we een zilveren draadelektrode die zo stijf was dat het resulteerde in schade aan de hartspier, dus we hadden een zeer hoge sterfte bij onze muizen. Dat gaf me het idee om de zachte conforme elektronica te gebruiken die John had ontworpen. Dat was mijn initiële stimulus — ik vroeg hem of hij mijn probleem kon oplossen, en hij deed dat.

Ons meest recente artikel gaat over hoe een apparaat te creëren voor een percutane transvene catheter. Het zal niet geïmplanteerd worden maar zal in het hart worden ingevoegd en genavigeerd naar een gebied van arythmie. Het heeft vijf verschillende functies met drie typen sensoren en actuatoren die twee verschillende functies kunnen dienen. Dit soort multifunctionele, multi-fysica stelt je in staat om de snelheid van ablatieve behandelingen dramatisch te verbeteren. Ablatie is een state-of-the-art technologie gebruikt voor de behandeling van hartritmestoornissen. 85% van patiënten met atriale fibrillering (AF) of ventrikulaire tachycardie kunnen niet met medicijnen behandeld worden, dus ze moeten met deze ziekte leven. Dat, helaas, leidt tot een dramatische toename in beroertecijfers en sterfte. Alleen de VS heeft ongeveer 5 miljoen AF-patiënten. Wereldwijd is het ongeveer 15 miljoen, en bij 2050 wordt geprojecteerd dat er 50 miljoen mensen met atriale fibrillering zullen zijn vanwege verhoogde levensverwachting.

Cardiale ablatie is een procedure die atriale fibrillerie kan corrigeren door het hartweefsel te vernietigen dat het veroorzaakt. Momenteel wordt de behandeling gedaan door verschillende stukken hardware in te voegen. Eén wordt gebruikt om electrogrammen te creëren die de arythmie karteren door elektrische signalen van het hart op te nemen. Deze electrogrammen kunnen gebruikt worden om te proberen de bron van de arythmie te begrijpen. Een ander stuk hardware kan dan ingevoegd worden om de ablatie te doen. Ablatie betekent dat je eigenlijk het weefsel verbrandt, met RF-stroom, wat de weefseltemperatuur verhoogt tot ongeveer 55°C – 60°C [131°F – 140°F]. Als resultaat dood je de cellen verantwoordelijk voor arythmie en hoop je AF te doden. Omdat je de procedure asynchroon doet, één voor lokalisatie en de ander voor ablatie, zijn er veel technische moeilijkheden om het goed te doen. Het vereist röntgenstralen, omdat wanneer je elektroden invoegt je duidelijk geen direct zicht hebt. De enige manier om hardware binnenin het hart te zien en correct te navigeren, is röntgen-snapshots te gebruiken. Dit blootstelt de patiënt en de arts aan een dosis straling die niet volledig veilig is. Onze technologie kan de straling verminderen door kartering en ablatie in één apparaat te combineren. Je hoeft het apparaat niet zo vaak te verplaatsen omdat ons apparaat talloze sensoren en actuatoren heeft die een groot gebied van het hart bedekken. Je kunt dus karteren en ableren zonder herhaaldelijk de catheter te herpositioneren, wat de blootstelling aan straling zal verminderen.

Er zijn een paar additionele modaliteiten die niet typisch aanwezig zijn in dergelijke karteringsapparaten: een matrix van temperatuursensoren, en nog een van krachtsensoren. Deze twee matrices geven je realtime uitlezingen. De temperatuursensoren staan je toe de temperatuur te monitoren tijdens je ablateert, wat cruciaal is omdat als je niet in het juiste temperatuurbereik zit, de ablatie zal mislukken. Als je het uitdoeingsdoel met 100°C overschrijdt, zal het gevaarlijk zijn, omdat je interstitiële vloeistoffen en bloed zal laten koken en dit problemen zal creëren zoals bellen, die infarct en beroerte kunnen veroorzaken. Dus, je moet heel precies zijn. De krachtmetingsmatrix stelt je in staat vast te stellen dat je goed fysiek contact hebt tussen de ablatie matrix en het hart, wat kritiek belangrijk is voor ablatie, omdat als je geen goed contact hebt, ongeacht hoeveel energie je aan de actuatoren toepast, ze de juiste energie niet aan het hart zelf zullen leveren.

Veelzijdige ablatietechnieken

De manier waarop ablatie nu gedaan wordt, is met een enkele één-punt catheter, letterlijk een draad die je in het hart steekt, die je punt voor punt afspeurt. In ons geval zullen we honderden sensoren hebben die een groot gebied van het hart bedekken. Deze heel kritische contact kan alleen tot stand gebracht worden met krachtmeting. Je kunt helaas het hart niet zien met een röntgenfoto omdat het een zacht weefsel is en het contact met de hartspier heel klein is. Dus, je kunt de catheter met een röntgenfoto zien maar niet het hart zelf.

Ons apparaat stelt ons ook in staat om een alternatieve soort ablatie te doen. Momenteel wordt het primair gedaan door RF, wat thermische ablatie genoemd wordt omdat RF-stroom de temperatuur verhoogt. Alternatief kunnen we cryoablatie gebruiken, een wijd gebruikte, hoewel minder algemene, procedure waar je het hart bevriest.

Een andere methode die nu opkomt, heet irreversibele electroporatie, waar je in plaats van het weefsel te verbranden, het met een hoge stroom aanschokt dat gaten in celmembranen prikt en dus de cellen doodt. Het gebeurt in microseconden, terwijl thermische methoden zoals RF een paar minuten nodig hebben om het weefsel te „koken” zodat het het kan doden. Irreversibele electroporatie duikt nu op als een niet-thermische technologie, hoewel het nog niet volledig ontwikkeld is voor cardiale toepassingen. Echter, ons apparaat heeft de mogelijkheid om het te doen.

Kortom: ons apparaat kan ablatie op meerdere locaties doen — je hoeft geen catheter rond te bewegen. Je kunt het hele gebied ableren zoals je nodig hebt, gebaseerd op de arythmiekaart afgeleid van hetzelfde apparaat. Dit is uniek — het is nog nooit gedaan geweest, kartering en ablatie in hetzelfde apparaat te hebben. Plus, thermische en krachtsensing om veiligheid te waarborgen.

Tech Briefs: Een vraag: Voor electroporatie, gaat de stroom door de cel?

Dr. Efimov: Ja, wanneer je een voldoende hoeveelheid energie toepast door weefsel of cellen te stimuleren, verstoren je de membraan omdat de stroom door lipide membranen vloeit, die typisch non-geleidend zijn. Ze bestaan uit vet, eigenlijk, wat niet elektrisch geleidend is, maar als je voldoende energie toepast, zul je de membraan poreren en de cel doden.

Reversibele electroporatie is een andere toepassing, die iets minder energie gebruikt. Het wordt gebruikt voor de aflevering van macromoleculen. Voor gentherapie, om een voorbeeld te noemen, moet je ook cellen poreren, gaten in ze maken, maar milde gaten. En die gaten zullen zich vervolgens herstellen. Dit stelt je in staat om macromoleculen in de cel te plaatsen, zoals stukken RNA of eiwitten of andere grote moleculen. Deze kunnen niet door de membraan van een intacte cel penetreren, maar ze kunnen door de poriën gecreëerd door de electroporerende stroom. We plannen ons apparaat ook voor dat te gebruiken. Dus, als iemand gentherapie nodig heeft in een gebied van het hart, kunnen we de electroporerende stroom leveren en passende therapie bieden.

Tech Briefs: Hoe krijg je de RF-energie in het apparaat en hoe krijg je genoeg RF-energie voor verwarmen?

Dr. Efimov: Goede vraag. Het laat zien waarom dit apparaat niet echt implanteerbaar kan zijn. Ons apparaat is een catheter verbonden met een kabel aan de externe elektronica en geïnstrumenteerd op een ballon-achtige structuur. Je maakt een insnijding, je opent een vene, meestal in de lies, en je gaat door de vene in het hart, maar het is verbonden met een kabel aan de externe elektronica. Wanneer het in het hart is, deploy je het, je ontmantelt het, en het neemt vorm aan. Of je kunt zoutoplossing in de ballon invoeren, en het neemt de juiste vorm aan. Hoewel het in contact komt met weefsel, is het hardwired. Dat is hoe je voldoende energie levert. Op dit moment ken ik geen energiebron groot genoeg om zoiets draadloos of van een batterij te leveren.

Tech Briefs: En is hetzelfde waar voor electroporatie?

Dr. Efimov: Ja, electroporatie vereist eigenlijk nog hogere energie. Voor deze procedure heb je echter niets implanteerbaars nodig. Honderdduizenden patiënten per jaar in alleen de VS, worden geableerd voor een indicatie van arythmie. Zoals ik zei, medicijnen werken meestal niet, dus de enige manier om er iets aan te doen, is te ableren. Voor ablatie, voeg je de elektrode in, de patiënt ligt op een tafel en wordt licht gesedateerd. Je voegt de kabel in, je doet de procedure, je haalt de hardware eruit, en dan gaat de patiënt naar huis.

Maar we werken aan een andere procedure ook. Feitelijk, heb ik een implanteerbaar apparaat ontwikkeld voor behandeling van atriale of ventrikulaire fibrillering met lagere energie therapie, maar we ableren niet met dit apparaat. We passen een reeks pulsen toe met lage energie om de arythmie te beëindigen. Echter, implanteerbare apparaten hebben veel strengere eisen omdat je ze lang in het lichaam van een patiënt laat.

Tech Briefs: Ik zag in jouw illustratie dat je een groot aantal sensoren en actuatoren op de ballon aan het einde van de catheter hebt. Hoe verbind je ze?

Dr. Efimov: Je kunt direct verbinden met serpentine draden, wat flexibiliteit toestaat, maar in dat geval zou je een knelpunt hebben. Dus, we voorzien elke sensor en actuator van zijn eigen circuitry. Als het een sensor is, hebben we een circuit voor versterking, filtering en multiplexering. Als het een actuator is, doen we multiplexering. Als je praat over high-throughput systemen, is multiplexering vereist. In de toekomst verwacht ik dat we van de hoge honderden tot duizenden sensoren en actuatoren nodig zullen hebben, dus dat zal zeker multiplexering vereisen.

Tech Briefs: Welke soorten actuatoren gebruik je?

Dr. Efimov: Voor deze toepassing, gewoon elektrisch, of het nu is voor RF-ablatie of voor irreversibele electroporatie. Echter, eerder schreven we over hoe we actuatoren voor licht kunnen hebben, bijvoorbeeld voor optische spectroscopie. Een actuator op dat soort apparaat zou een LED en een fotodiode hebben. De LED zal licht van een bepaalde golflengte emitteren, wat fluorescentie in moleculen binnen het hart zal exciteren en de fotodiode zal die fluorescentie verzamelen. Dat zal ons een uitlezing geven voor verschillende cellulaire processen in het hart, bijvoorbeeld metabolisme. Dus, er zijn verschillende typen sensoren en actuatoren.

Tech Briefs: Heb je dit getest op proefdieren?

Dr. Efimov: Voor ons vorige project, waar we een miniatuur batterijloze pacemaker ontwikkelden, toonden we aan dat we het in een rat konden implanteren, die het een maand of zo kon hebben, en het als cardio-stimulator langdurig gebruiken.

Tech Briefs: Heb je dit apparaat ook in ratten getest?

Dr. Efimov: We testten dit apparaat in een paar settings, in uitgeplante menselijke harten, die niet acceptabel zijn voor transplantatie, die we ontvingen van onze lokale orgaaninwinningsorganisatie in Washington DC. Uiteindelijk plannen we het in mensen te testen. Maar we deden een test in varkens. We kunnen deze catheter niet in kleine dieren testen omdat ze ontworpen zijn voor de grootte van het menselijk hart.

Tech Briefs: Heb je een algemeen idee van wanneer dit gecommercialiseerd kan worden?

Dr. Efimov: Ik zou veilig zeggen dat drie tot vijf jaar een goed getal is. Voor een klinische startup, moeten we venture capital krijgen — dat is onze volgende stap.

Tech Briefs: Wat over je vorige werk aan implanteerbare defibrillators?

Dr. Efimov: Mijn doel was om de hoeveelheid energie die vereist is voor defibrillatie te reduceren. Momenteel, defibrillators, die in de menselijke borst geïmplanteerd worden voor ventrikulaire arythmieën of plotselinge hartdood, redden levens. Maar ze kunnen ongeschikt afgaan soms wanneer de patiënt bewust is en dat is extreem pijnlijk. Het is een enorme hoeveelheid energie die aan de borst geleverd wordt. Vanwege de schok-geïnduceerde pijn, kunnen ze niet gebruikt worden voor patiënten met atriale fibrillering. Patiënten met atriale fibrillering zijn bewust, in tegenstelling tot patiënten in de staat van plotselinge hartdood door ventrikulaire fibrillering, die al onbewust zijn, en voor wie het een kwestie is van leven en dood, dus voor hen, gaat het niet om pijn.

Ons werk ging over hoe de defibrillatiestrategie te veranderen om het pijnloos te maken. Dat deed ik enkele jaren. We voeren nu klinische studies uit met implanteerbare defibrillatortechnologie.

Tech Briefs: Het lijkt me dat jullie werk grote veranderingen zal maken in de behandelingen voor hartaandoeningen.

Dr. Efimov: Ik denk het wel. Wat John Rogers al jarenlang doet als materiaalwetenschapper — hij nam het op zich om een heel productietraditie voor elektronica te ontwikkelen, van materialen die biologisch compliant zijn: zacht, rekbaar, compliant, en geen inflammatie veroorzaken. Al dit werk komt nu tot vrucht in veel gebieden van de geneeskunde. Ik ben met name geïnteresseerd in cardiologie, maar er wordt ook werk gedaan in neurologie, brain-computer interface, in spiercontrole voor patiënten met zenuwschade, en zo verder. Dus, dit is een echt goed moment om in het vakgebied van bioelectronica te zijn. Ik denk dat de komende tien tot vijftien jaar ongelooflijk fantastisch zullen zijn!

Bijvoorbeeld, ik ben deel van een gemeenschap gesticht door NIH; een programma genaamd SPARC, dat zich richt op hoe perifere zenuwen die perifere organen controleren te controleren om essentieel verschillende ziekten te controleren. Het sympathische en parasympathische zenuwstelsel controleren alle organen in het lichaam: hart, longen, maag, darmen, enz. Je kan de last van veel ziekten verminderen, of zelfs een ziekte elimineren, als je de zenuwen kunt controleren. We werken nu aan het bouwen van een interface die in staat zal zijn om sympathische en parasympathische zenuwen te stimuleren en ook op te nemen. Dit zal ook transformationeel zijn in veel gebieden van de geneeskunde.

Tech Briefs: Klinkt als science fiction voor me.

Dr. Efimov: Tien jaar geleden, was het wel science fiction. Feitelijk, ik schrijf nu nog een grant samen met een paar medewerkers waarvoor ik het nu-vergeten woord „cyborg” in de titel voorstelde, omdat het zowel cybernetisch als organisch is.

Een bewerkte versie van dit interview verscheen in de november 2020 uitgave van Tech Briefs.