Nanomaterialen om regeneratieve geneeskunde te verbeteren

Wie heeft er nog nooit een film gezien waarin een mens zijn lichaam kan regenereren nadat hij is neergeschoten of gestoken?

Een beroemd voorbeeld is dat van Wolverine's zelfgenezing. Hoewel we nog lang niet zo ver zijn, zijn het soms juist deze fantasieën die wetenschappelijke vooruitgang stimuleren, en misschien kunnen we ze binnenkort waarmaken.

Een grote stap in deze richting is de productie van door de mens gemaakte weefsels ter vervanging van natuurlijke weefsels die verloren zijn gegaan of niet langer functioneel zijn, zoals een titanium prothese.

Maar om het niveau van Marvel-personages te bereiken in het regenereren van ons lichaam, moeten we een tandje bijsteken en onze technologie naar een hoger niveau tillen; en het lijkt erop dat we een vliegende start hebben gemaakt.

Wetenschappers hebben een nieuwe strategie ontwikkeld die het menselijk lichaam helpt zijn eigen weefsels te regenereren door op nanomaterialen gebaseerde benaderingen te gebruiken om de groei van cellen, de immuunrespons en weefselremodellering te beheersen.

Dit opwindende nieuwe wetenschapsgebied staat bekend als regeneratieve geneeskunde .

Laat me je er meer over vertellen!

Wat hebben nanomaterialen te maken met regeneratieve geneeskunde?

In een van onze eerdere artikelen Geavanceerde magnetische nanodeeltjes voor detectie en behandeling van kanker , zagen we hoe een materiaal dat tot zeer kleine afmetingen wordt verkleind, radicaal andere eigenschappen kan krijgen. De wetenschap slaagt er elke dag in om nieuwe toepassingen te vinden voor deze nanotechnologische eigenschappen.

Een van de grote beloften van nanomaterialen is het vermogen om de immuunrespons te 'moduleren' door ze te verbinden met menselijke biomoleculen (antilichamen, cytokinen, hormonen, enz...).

Maar wat betekent deze 'modulatie'?

Het beheersen van de immuunrespons

Het immuunsysteem is het leger van ons lichaam. En zoals bij elk leger, worden soldaten niet alleen gebruikt om aan te vallen en te vernietigen, maar ook als ondersteunende middelen. Het immuunsysteem behandelt bijvoorbeeld allerlei onvoorziene gebeurtenissen, zoals het vernieuwen van weefsels na een blessure, en helpt onevenwichtigheden in het milieu onder controle te houden door toxines in de stofwisseling of schadelijke vreemde stoffen te elimineren.

Deze controle, of modulatie, wordt georkestreerd door een eindeloos aantal biomoleculen (bijv. cytokinen, interleukinen en hormonen) waarvan de concentratie fungeert als een signaal voor de cellen die hen vertellen hoe ze zich te allen tijde moeten gedragen.

Wanneer we bij een patiënt een kunstmatig materiaal gebruiken om bijvoorbeeld een brandwond te bedekken, is het wenselijk dat het uiteindelijk in het lichaam van de patiënt wordt geïntegreerd. Concreet willen we dat de cellen van de patiënt koloniseren en uitgroeien tot het nieuwe materiaal, zodat het uiteindelijk wordt vervangen door het eigen weefsel van de patiënt.

Helaas herkent het immuunsysteem het materiaal vaak als een entiteit die vreemd is aan ons lichaam en probeert het het te isoleren door er een muur omheen te creëren die bestaat uit vezelig bindweefsel via een proces dat bekend staat als fibrose. Dit is een celarm materiaal maar rijk aan moleculen (macromoleculen zoals collageen of fibrine) die de cellen structureel ondersteunen. Het heeft eigenschappen die aanzienlijk verschillen van die van het oorspronkelijke weefsel. Velen van jullie zullen herkennen hoe stijf littekenweefsel aanvoelt in vergelijking met een gewone huid. Een litteken in een gewricht kan de beweging ervan zelfs belemmeren.

Uitgelicht in mijn vorige artikel Van PLA tot Bio-printing:science fiction tools voor de medische sector , is een strategie om met deze afstoting door het immuunsysteem om te gaan het gebruik van biomaterialen om scaffolds (ondersteunende structuren die door de eigen cellen van de patiënt worden gekoloniseerd) te bouwen van moleculen, zoals collageen. Helaas, als we een steiger implanteren die alleen uit collageenvezels bestaat, zal het lichaam dit materiaal uiteindelijk opnieuw opnemen en in het beste geval vervangen door fibrose.

Dit kan ons interesseren als we een “kunstmatig litteken” willen maken, bijvoorbeeld om de buikwand te herstellen na een hernia; waarin we zouden kunnen gebruiken, een Phasix™ Mesh gemaakt van Poly-4-hydroxybutyraat (P4HB) om het muurdefect te herstellen.

Om functionele integratie van een implantaat te bereiken, moeten we celdifferentiatie stimuleren (d.w.z. elke cel zijn specifieke type en functie geven) en vermijden dat het immuunsysteem het implantaat afstoot. We kunnen dit doen door nanomaterialen te gebruiken als 'dragers' om de biomoleculen af ​​te leveren en als signalen om dit proces aan te sturen.

Maar wat als we die biomoleculen zouden kunnen immobiliseren of naar elke gewenste plek kunnen leiden?

Kunnen we het immuunsysteem onder controle houden?

De combinatie van nanomaterialen en antilichamen kan bijvoorbeeld worden gebruikt om de immuunrespons te versterken, zoals in de strijd tegen kanker (antilichaam-gemodificeerde ijzeroxide-nanodeeltjes).

Sommige nanomaterialen hebben zelf al direct remmende of stimulerende effecten (afhankelijk van het materiaal) op de immuunrespons (edelmetalen, metaaloxidenanodeeltjes, ceriumoxide of dendrimeren zijn enkele voorbeelden). Dus door simpelweg het oppervlak van een implantaat te coaten met die nanodeeltjes, kunnen we een aanval van het immuunsysteem erop stoppen. [1]

Strategieën om nanomaterialen en biomoleculen op implantaatoppervlakken te immobiliseren

Zoals we al vermeldden, zijn er twee hoofdredenen om het oppervlak van een implantaat te willen coaten:ofwel om de biocompatibiliteit te vergroten (om te voorkomen dat het immuunsysteem het aanvalt) of om biomoleculen te fixeren die de celproliferatie stimuleren en sturen (ter vervanging van de implantaat met het eigen weefsel van de patiënt).

Het idee van het implanteren van een biologisch afbreekbare scaffold (omhuld met groeifactoren) die in de loop van de tijd door het weefsel van de patiënt moet worden vervangen, is een onderwerp dat we al bespraken in Van PLA tot bioprinten:science fiction-tools voor de medische sector . Dergelijke scaffolds bevinden zich nog in de onderzoeksfase, maar het is slechts een kwestie van jaren voordat we ze mogelijk in de klinische praktijk gaan zien.

Het vergroten van de biocompatibiliteit van vreemde materialen is een huidige noodzaak voor de industrie. Om ervoor te zorgen dat het menselijk lichaam een ​​geïmplanteerd biomateriaal niet afstoot, moeten we de coating (nanomaterialen of biomolecuul-nanomateriaalcomplexen) die het immuunsysteem reguleren op het oppervlak van ons implantaat plakken. Dus wanneer een cel van het immuunsysteem er te dicht bij komt, remt de coating de cel en voorkomt het het ontstaan ​​van een ontstekingsreactie rond het implantaat.

Maar hoe kunnen we zo'n coating maken?

Er zijn in principe twee manieren om de coating op een implantaat te 'kleven':niet-covalente immobilisatie en covalente immobilisatie.

Niet-covalente immobilisatie (NCI):

NCI is de eenvoudigste en goedkoopste strategie om het implantaat te coaten, maar het hangt grotendeels af van hoe hydrofiel het implantaatmateriaal is. Het is gebaseerd op de elektrostatische ladingen die een aantrekkingskracht zouden genereren tussen het materiaal dat we implanteren en de coating.

Deze methode zorgt voor een snelle afgifte van biomoleculen, dus het is het handigst als we geïnteresseerd zijn in een abrupte maar kortstondige reactie. Het grootste voordeel zijn bovendien de lage productiekosten.

NCI kan worden aangebracht door middel van adsorptie (kleine deeltjes met een grootte tussen 500 en 1 mm die aan het oppervlak hechten) of door insluiting (deeltjes opgesloten in een poreuze matrix). [2]

Bij insluiting wordt de matrix gemaakt met in water oplosbare polymeren zoals carrageen, gedeeltelijk gehydrolyseerd collageen (gelatine), alginaat, agar of cellulosetriacetaat.[2, 3]

Maar wat gebeurt er als het implantaatmateriaal hydrofiel is en het biomolecuul hydrofoob (of omgekeerd)?

Eén eenvoudig idee kan een effectieve oplossing zijn:inkapseling van het biomolecuul!

Inkapseling in de omhulling van het biomolecuul, wat eenvoudig kan worden uitgevoerd met behulp van polymeren, zoals agarose, poly(ethyleenglycol) (PEG) of poly(N-vinylpyrrolidon) (PVP).

Een voorbeeld van deze methode is het gebruik van een polysulfonsteiger gevuld met een biomolecuul-geïnfuseerde agarosegeloplossing om de regeneratie van zenuwvezels te begeleiden en ontstekingen te verminderen [4].

Bovendien, als de scaffold niet helemaal hydrofiel is, is de beste strategie om het biomolecuul te immobiliseren, het in te kapselen in een afzonderlijke waterige fase via een proces dat water-in-olie-in-water (of dubbele emulsie) wordt genoemd. We kunnen ook directe absorptie op het oppervlak van het materiaal uitvoeren met behulp van organische oplosmiddelen.

Een voorbeeld van een hydrofoob polymeer dat veel wordt gebruikt bij het immobiliseren van biomoleculen zoals hormonale factoren of zelfs medicijnen, is poly(melkzuur-co-glycolzuur) (PLGA).

Covalente immobilisatie (CI)

Covalente immobilisatie bestaat uit het creëren van een onomkeerbare binding tussen onze specifieke biomoleculen en het polymeer waarvan ons implantaat is gemaakt met behulp van wat we crosslinker-agentia noemen; dat zijn chemische verbindingen die reageren op een fysieke toestand (warmte, licht...) en ons helpen een binding te creëren die bijvoorbeeld de ene polymeerketen met de andere kan verbinden (we zouden ze kunnen voorstellen als schakels die worden gesloten met licht of warmte om beide polymeren koppelen).

Deze methode leidt tot een veel minder abrupt effect op het immuunsysteem, hoewel het veel langer aanhoudt; daarom verdient het de voorkeur om het te gebruiken wanneer we geïnteresseerd zijn in een langdurige en stabiele reactie.

Het grote voordeel van deze methode is dat het ons in staat stelt om gelaagde weefseldifferentiatie uit te voeren. Dit betekent dat we verschillende bindingspunten in onze scaffold kunnen ontwerpen voor verschillende factoren, waardoor regio's met verschillende biomolecuulconcentraties worden gecreëerd om een ​​differentieel gestructureerd weefsel te bevorderen.

Als basiselement kunnen collageen-glycosaminoglycaan (CG)-steigers worden gebruikt (met carbodiimide als crosslinker gezien de alomtegenwoordigheid van NH2-groepen op hun oppervlak).

Een voorbeeld van covalente immobilisatie is de conjugatie van polyethyleenimine (PEI) met heparine om een ​​omhulsel te creëren om de biocompatibiliteit van NiTi-legeringsoppervlakken te vergroten [5].

Een verknopingsmethode die de laatste jaren aan belang wint, is het gebruik van acrylaten om PEG-hydrogels te polymeriseren. Acrylaten zijn functionele groepen die gevoelig zijn voor ultraviolet licht. Deze groepen kunnen worden toegevoegd aan peptiden (of andere groeifactoren), waardoor de synthese wordt geleid door fotopolymerisatie van scaffolds die zijn samengesteld uit polymeer-biomolecuulhybriden. De mogelijkheid om dit proces te integreren met 3D-printen om een ​​structureel patroon aan onze steiger te geven, maakt fotopolymerisatie een van de meest relevante methoden om biomoleculen te immobiliseren.

Er zijn ook alternatieve fotolithografische processen ontworpen, het Fraunhofer Institute for Interfacial Engineering and Biotechnology gebruikt bijvoorbeeld een methode die bestaat uit het bevestigen van groeifactoren aan CG-steigers met behulp van benzofenon (BP). [6, 7]

Een ander selectiever doelwit, vanwege de lagere alomtegenwoordigheid met betrekking tot de NH2-groep, is de SH-groep. Op sulfhydryl gebaseerde crosslinkers worden veel gebruikt om een ​​coating te maken die de activering van het complement (een zeer belangrijk onderdeel van het immuunsysteem) tegen ons transplantaat remt [8].

Conclusies

Er zijn dus duidelijk verschillende strategieën om biomoleculen op het oppervlak van een materiaal te immobiliseren om de immuunrespons of het differentiatieproces te beheersen.

Voordat u een immobilisatiemethode kiest, is het belangrijk om de eigenschappen te kennen van het materiaal dat u gaat gebruiken en de curve van het afgifteprofiel van de biomoleculen die u wilt bereiken. De beste aanpak is een combinatie van verschillende vervoegingsmethoden, rekening houdend met het feit dat het immuunsysteem geen statisch karakter heeft. Het vertoont een dynamische variatie in de tijd.

Het coaten van implantaten met behulp van nanomaterialen (of nanomaterialen-biomolecuulcomplexen) om de biocompatibiliteit van implantaten te vergroten, wordt tegenwoordig veel gebruikt. Dit feit staat echter in schril contrast met het geval van fabricage van steigers met een gelaagde concentratie van ingekapselde of gebonden biomoleculen. Ondanks de enorme hoeveelheid activiteit op dit gebied, zijn er tegenwoordig niet veel bedrijven die deze steigers leveren, en er zijn nog tal van regelgevende maatregelen die moeten worden genomen voordat deze producten op de markt worden gebracht.

Dat betekent dat we nog even moeten wachten om een ​​volledige littekenvrije genezing te kunnen uitvoeren. Maar het wachten zal hoogstwaarschijnlijk niet lang duren. Deze veelbelovende technologie kan binnen enkele jaren heel goed worden toegepast in de dagelijkse medische praktijk.