Recente status van de fabricage van nanomaterialen en hun potentiële toepassingen in de behandeling van neurologische aandoeningen

Recensie

Achtergrond

Nanomaterialen (NM's) worden uitgedrukt als materialen met typische afmetingen in het bereik van 1-100 nm. In principe zijn ze op composiet gebaseerd (combineer NM's met andere NM's of met grotere materialen van het bulktype), op dendrimeer gebaseerd (polymeren in nanoformaat opgebouwd uit vertakte eenheden), op koolstof gebaseerd (fullerenen, nanobuisjes) en op metaal gebaseerd (kwantum stippen, nanozilver, nanogoud en metaaloxiden, namelijk ceriumoxide, titaniumoxide, ijzeroxide en zinkoxide) materialen. In deze hypermoderne eeuw leidde de fabricage van deze nanodeeltjes (NP's), één voor één of cluster, met de gewenste deeltjesgrootte en vormen tot veel veelbelovende toepassingen in de afgifte van geneesmiddelen, ziektebeheer, farmaceutische producten, cosmetica, voedsel, fotonische kristallen, coatings, verven, katalyse, bioremediatie, materiaalwetenschap, plantengroei en/of hun productie en bescherming [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].

Het gebruik van NM's op commercieel en industrieel niveau is aanzienlijk toegenomen, bijvoorbeeld ongeveer 3000 ton TiO₂ NP's per jaar werden geproduceerd [13] en meer dan 50% werd gebruikt in producten voor persoonlijke verzorging zoals zonnebrandmiddelen [14]. Evenzo zijn zilveren en gouden NP's op grote schaal gebruikt in de geneeskunde, ziektediagnostiek, sensortechnologie, biologische nivellering, farmaceutische producten en vele andere biomedische toepassingen [2, 11, 15,16,17,18]. Afhankelijk van hun magnetische eigenschappen zijn ijzer- en ijzeroxide-NP's op grote schaal gebruikt voor de behandeling van kanker, medicijnafgifte, MRI, katalyse en verwijdering van pesticiden uit drinkwatersystemen [11]. Platina NP's worden gebruikt als antioxidanten en katalysatoren [10, 19], terwijl palladium NP's op grote schaal worden toegepast als katalysatoren en bij kankertherapie [10].

In de afgelopen jaren worden deze NM's gebruikt als nanomedicijnen en spelen ze een vitale rol bij de diagnose en behandeling van tal van neurologische aandoeningen wereldwijd. Nanogeneeskunde is dus een opkomend gebied waar gemanipuleerde NM's worden gebruikt voor de detectie, behandeling en preventie van meerdere ziekten, waaronder neurologische aandoeningen. Nanomedicijnen bestaan ​​uit moleculen op nanoschaal met een hogere biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen. Vaak zijn NM's ontworpen om niet te interageren met lichaamsafweermechanismen. De NM's zijn kleiner van formaat en kunnen gemakkelijk worden opgeslagen in perifere weefsels voor langere beschikbaarheid in het lichaam [20]. NM's kunnen interageren met fysiologische systemen op moleculair en supramoleculair niveau. Ze kunnen opnieuw worden ontworpen om te reageren tegen het celmilieu en de gewenste biologische activiteiten in cel en weefsel te activeren met verminderd nadelig effect. De nieuwe nanotechnologische uitvindingen leveren een waardevolle therapeutische bijdrage aan de behandeling en vermindering van levensbedreigende ziekten samen met de neurologische aandoeningen [21].

Bijna alle neurologische aandoeningen zijn geassocieerd met het centrale en perifere zenuwstelsel. De hersenen, het ruggenmerg en de zenuwen regelen de hele werking van het lichaamssysteem. Als er iets niet goed gaat met het zenuwstelsel, worden vervolgens vaak problemen met spreken, slikken, ademen, leren, enz. gedetecteerd. De behandelings- en behandelingsopties voor neurologische aandoeningen zijn zeer beperkt vanwege de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​die de kruising en de slechte oplosbaarheid van therapeutische moleculen en gewenste geneesmiddelen via de orale route beperkt. Om dit probleem op te lossen, heeft nanotechnologie nieuwe technologische uitvindingen mogelijk gemaakt in de vorm van nanobuisjes, nanodraden, nanobolletjes, robots, miniaturen, nanosuspensies, nanomedicijnen, nanogels, nano-emulsies, nanocarriers, microdeeltjes (MP's), NP's, polymere en vaste lipide NP's (SLN's), vaste lipidedragers, vloeibare kristallen (LC's), liposomen, micro-emulsies (ME's) en hydrogels voor het effectieve en gerichte medicijnafgiftesysteem en verschillende ziektediagnose en -beheer [22].

Momenteel worden door verschillende onderzoeksgroepen die werken aan neurologische aandoeningen voortdurend inspanningen geleverd bij de ontwikkeling van nanomedicijnen voor gerichte medicijnafgifte door NM's te gebruiken voor de effectieve controle en behandeling van neurologische aandoeningen. De meest gemelde neurologische aandoeningen zijn de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), amyotrofische laterale sclerose (ALS), multiple sclerose (MS), neurologische tumoren en ischemische beroerte [23]. Onder deze wordt AD gecategoriseerd door geheugenverlies, verlies van lexicale toegang en beoordelingsstoornissen. Het is een aan leeftijd gerelateerde aandoening en neemt toe met het ouder worden (60-85 jaar). Naast ouderdom zijn zwaarlijvigheid, diabetes en hart- en vaatziekten belangrijke factoren voor een snelle verslechtering van de menselijke gezondheid en het ontstaan ​​van AD. Er is beschreven dat mutaties van genen de vroege familiale vormen van AD veroorzaken en ze staan ​​bekend om het coderen van amyloid precursor protein (APP) op chromosoom 21 [24], preseniline 1 (PS1) op chromosoom 14 [25] en preseniline 2 ( PS2) op chromosoom 1 [26]. De sporadische vorm van AD met late aanvang belichaamt meer dan 90% van alle ziekten. De etiologie van ziekte verdubbelt elk jaar na de leeftijd van 65 en bereikt 50% op 85-jarige leeftijd [27]. Het genetische risico voor de sporadische vorm van AD is te wijten aan de overerving van het ε4-allel van apolipoproteïne E, dat zich op chromosoom 19q13 [27] bevindt. Dit eiwit kan de progressie van de ziekte en de mate van neurologische celbeschadiging beïnvloeden [27, 28]. Met het oog hierop zijn talloze mechanismen gepostuleerd om de invloed van apolipoproteïne E in de hersenen van Alzheimerpatiënten te verklaren [28]. Dit eiwit heeft ook een risicofactor voor de groei van milde cognitieve stoornissen (MCI) die later kunnen worden omgezet in AD-ontwikkeling [29]. AD draagt ​​bij aan meer dan 80% van de dementie en is nu gecategoriseerd als de meest verwoestende ziekte ter wereld [20, 30,31,32]. Milieuvervuiling is de belangrijkste oorzaak van de progressie van AD en PD. Metaal en metaaloxide uit verschillende bronnen worden ingeademd en afgezet in de longen/hersenen. Bijvoorbeeld CeO₂ en TiO₂ hebben accumulatie in weefsels aangetoond na langdurige blootstelling [33, 34]. Er is geverifieerd dat TiO₂ NP's induceerden PD-achtige symptomen in zebravislarven en PC 12-cellijnen. Het veroorzaakte voortijdig uitkomen en verstoorde hun voortbeweging [35]. De TiO₂ Van NP's in de hersenweefsels van zebravissen is aangetoond dat ze ROS-generatie induceren, wat leidt tot celdood in het hypothalamusgebied. Deze NP's hebben ook invloed op de neuronfunctie. In een recente studie hebben Yoo et al. [36] hebben aangetoond dat gouden NP's het genereren van geïnduceerde dopamine-neuronen voor PD-behandeling in de aanwezigheid van elektromagnetische velden mogelijk maken.

Zoals vermeld, wordt de biologische beschikbaarheid en effectieve afgifte van geneesmiddelen en andere therapeutische verbindingen in het zenuwstelsel beperkt door twee barrières, namelijk BBB en bloed cerebrospinale vloeistofbarrière (BCSFB) [20, 37,38,39,40]. De BBB speelt een belangrijke rol bij het beschermen van het binnendringen van via het bloed overdraagbare pathogenen zoals bacteriën, virussen, parasieten en toxines [41]. Hoewel de BBB een schild voor de hersenen vormt, verstoort het ook de behandeling van de talrijke neurologische aandoeningen. Het is daarom essentieel om een ​​goedaardig en effectief medicijnafgiftesysteem te ontwikkelen dat de BBB kan passeren en de doelcellen kan bereiken zonder nadelige effecten te veroorzaken. Vasist et al. [42] hebben gemeld dat de BBB de concentratie van het geneesmiddel dat de plaats van actie bereikt, verlaagde en het vermogen om de doelziekte te behandelen verminderde; dus een hogere concentratie van medicijnen versterkte de noodzaak om op nanomaterialen gebaseerde medicijnafgiftesystemen te ontwikkelen. De studie benadrukte ook de recente trends van nanogelbereiding en hun betekenis in het medicijnafgiftesysteem. Het is belangrijk op te merken dat lipofiele moleculen of moleculen met een laag molecuulgewicht (minder dan 400-600 Da) de BBB passeren; dus voorzichtigheid is geboden bij de selectie van geneesmiddelen voor behandelingen van neurologische aandoeningen. AD kan familiaal of sporadisch zijn, cognitieve stoornissen en plaque-afzettingen in de hersenen die leiden tot neuronale celdood. Het is raadzaam om het verlies van functionele neuronen te voorkomen of beschadigde neuronen te vervangen. Er is aangetoond dat transplantatie van neurale stamcellen (NSC) de cognitie en synaptische geleidbaarheid in diermodel van AD [43] verbetert.

Zhang et al. [44] hebben de betekenis van NM's in stamceltherapie voor verschillende soorten neurologische ziekten gerapporteerd. De auteurs ontdekten dat de NM de proliferatie en differentiatie van stamcellen zowel in vivo als in vitro bevordert, en ook een dominante rol speelt bij het afbeelden en volgen van stamcellen. Trekker et al. [45] hebben ook het belang gerapporteerd van mesenchymale stamcellen (MSC's) voor de behandeling van ischemische beroerte; hun systematische levering aan het doelwit blijft echter een uitdaging. MSC's gelabeld met met dextran gecoate MNP's werden verspreid in de hersenen naar gebieden met een verhoogd risico op hersenletsel en lieten een beter functioneel herstel zien. De studie rapporteerde dat, hoewel de intraveneuze toedieningsroutes goedaardig waren, het aantal MSC's dat de BBB passeerde beperkt was.

In deze review is de nadruk gelegd op de veelgebruikte metaalchelatoren, NM's/NP's, en de huidige status in termen van hun toepassing in het medicijnafgiftesysteem voor neurologische ziektebeheersing.

Neurologische aandoeningen en management

Alles bij elkaar genomen, zijn de met het CZS geassocieerde belangrijkste uitdagingen het ontbreken van slimme diagnostische hulpmiddelen en het onvermogen van effectieve medicijnen om BBB te doorkruisen. Om deze problemen te verhelpen, hebben verschillende formuleringen van NM's / NP's uitgebreide en veelbelovende toepassingen laten zien bij de toediening van geneesmiddelen tegen de behandeling en het beheer van neurologische aandoeningen (Fig. 1). De specifieke toepassing van NM's/NP's bij neurologische aandoeningen zoals AD, PD, ALS, MS, neurologische tumoren en ischemische beroerte wordt hieronder gegeven.

Verschillende soorten NP's en hun toepassing bij de behandeling en behandeling van neurologische aandoeningen

Ziekte van Alzheimer

Momenteel heeft AD meer dan 35 miljoen mensen getroffen en de verwachting is dat tegen 2050 het aantal gevallen [22] op mondiaal niveau zal toenemen. Op dit moment is de behandeling van AD gebaseerd op symptomen en vasculaire preventie door het gebruik van cholinesteraseremmers en N -methyl-D-aspartaatantagonisten. Het gebruik van nanotechnologie bij de diagnose en behandeling van AD heeft veelbelovende resultaten opgeleverd. Er worden meerdere NM's gebruikt bij de diagnose en behandeling van AD. Er zijn veel methoden gebruikt om NP's te bereiden, zoals polymeerpolymerisatie, ionische geleringsemulsie, oplosmiddelverdamping, oplosmiddeldiffusie, nanoprecipitatie, sproeidrogen en deeltjesreplicatie in niet-bevochtigende sjablonen. De toestand van AD kan worden verbeterd door NP's te gebruiken die een goede affiniteit hebben met de amyloïde-β (Aβ) -vormen die een "sink-effect" induceren. De diagnose van AD en detectie van Aβ1 heeft een vergevorderd stadium bereikt door gebruik te maken van ultragevoelige op NP gebaseerde biobarcodes, immuunsensoren en scanmicroscopieprocedures [46].

De belangrijkste focus van de behandeling is om de metabole disfunctie en aggregatie van eiwitten en Aβ-peptiden aan te pakken. Plaquevorming van Aβ-eiwit wordt weergegeven in Schema 1 hieronder:

Plaquevorming uit amyloïde-β-eiwit

De intracellulaire hypergefosforyleerde neurofibrillaire knopen en amyloïde plaques (extracellulaire afzettingen van Aβ-peptide) in de hersenen zijn de belangrijkste oorzaak van AD. Er zijn ook andere redenen voor de progressie van AD gesuggereerd, namelijk ontregeling van het cholinerge systeem en afzetting van Aβ-peptide in de hersenen [31]. NFT's beschadigen de axonale integriteit en het transport van neurotransmitters [47]. Een medicijn moet daarom worden geformuleerd met significante karakters die de BBB kunnen passeren. De BBB beschermt de hersenen tegen variabele ziekteverwekkers. Lipofiele moleculen, O₂ en CO₂ , en andere moleculen met een molecuulgewicht < 600 g/mol kunnen gemakkelijk over BBB diffunderen. Aminozuren, glucose en insuline komen de hersenen binnen via specifieke receptor-gemedieerde endocytose [48]. Veel apparaten zijn ontwikkeld door gebruik te maken van meerdere benaderingen bij het transport van geneesmiddelen om BBB te doorkruisen en in het hersenweefsel van AD-patiënten te reiken. Een dergelijke benadering is de conjugatie van actieve verbindingen met nanodragers, namelijk. polymere micellen, liposomen, lipiden en polymere NP's met een hoge associatie met BBB. De interactie van de nanodrager met het transportsysteem van voedingsstoffen in de hersenen zorgt ervoor dat het medicijn de doellocatie kan bereiken. Bijvoorbeeld Lockman et al. [49] hebben gemeld dat de coating van NP's met thiamine de deeltjes richt op de BBB-thiaminetransporteur. Het medicijn wordt zo door BBB getransporteerd [50]. Biologisch afbreekbare materialen als drager zijn nuttig bij het transporteren van het medicijn naar de plaats van gebruik. Van deze behandelingen wordt verwacht dat ze de schade in de weefsels van het centrale zenuwstelsel (CZS) beschermen, herstellen en reguleren [51].

De hydrofiele, geladen, fluorescerende marker ThT is gebruikt als een sonde voor de detectie van amyloïde-β-plaques van AD [52]. Hartig et al. [53] hebben de ingekapselde ThT NP's die PBCA bevatten in de muizenhersenen afgeleverd door middel van intrahippocampale injectie. In de studie hebben TEM-afbeeldingen de aanwezigheid van NP's in de microglia en neuronen aangetoond. De detectie van AD kan daarom worden gedaan met behulp van deze techniek.

Biochemisch onderzoek van de hersenen van AD-patiënten heeft neocorticale tekorten aangetoond in choline-acetyltransferase [54] dat verantwoordelijk is voor de acetylcholine (Ach) -synthese. Het is ook nuttig bij het leren en aanscherpen van het geheugen. Er wordt daarom verwacht dat het genereren van cholinerge neuronen in de basale voorhersenen en verlies van neurotransmissie in de hersenschors bijdragen aan de verslechtering van de cognitieve functie bij patiënten die lijden aan AD. Behandeling van ratten met scopolamine, een ACh-muscarinereceptorantagonist, verminderde de niveaus van ACh met gelijktijdige verslechtering van het ruimtelijk geheugen [55]. Er is echter waargenomen dat stoffen die de afgifte van ACh verhogen, nl. linopirdine, verbetert door atropine overreden geheugenverlies [56].

Polymere NP's werden gemaakt en ingekapseld met radioactief gelabeld 125I-clioquinol om het transport naar de hersenen en amyloïde plaqueretentie van 125I-CQ te verbeteren. Er is waargenomen dat deze NP's een geschikt vehikel zijn voor in vivo computertomografie met enkelvoudige fotonenemissie [22, 57]. Een ander NP dat bekend staat als magnetisch ijzeroxide wordt efficiënt gebruikt omdat het een groter oppervlak en magnetische effecten heeft met minder toxiciteit. Gouden NP's zijn gebruikt als een waardevol hulpmiddel in kinetische studies voor Aβ-peptideaggregatie. Bovendien werden heterodimere NP's gesynthetiseerd door gouden NP's met een magnetische kern van kobalt (II) en een platina-schaal te fuseren. Deze NP's werden gestabiliseerd door te coaten met liponzuur-PEG en lieten veelbelovende resultaten zien in AD [58]. Bovendien zijn SLN's typisch sferische lipide-kernmatrix die lipofiele moleculen efficiënt kan oplossen. De SLN's kunnen de BBB passeren en medicijnen/therapeutische moleculen kunnen efficiënt in de hersenen worden afgeleverd door endocytose [22, 59].

Liposomen zijn een ander type vehikels voor geneesmiddelafgifte en bevatten een of meer fosfolipidedubbellagen om lipofiele of hydrofiele geneesmiddelen te dragen. De rivastigmine-liposomen en celpenetrerende, met peptide gemodificeerde liposomen werden geformuleerd voor een betere distributie in de hersenen en verminderden de bijwerking, wat resulteerde in een verbeterde farmacodynamiek. De resultaten toonden aan dat de rivastigmineconcentratie over de BBB hoger was na 8 uur levering in de hersenen [60]. De op oppervlakteactieve stoffen gebaseerde medicijnafgiftesystemen boden een andere optie voor medicijnafgifte door aggregatie van oppervlakteactieve moleculen in aanwezigheid van water om structuren te vormen op basis van de oppervlakteactieve stofconcentratie, aanwezigheid van zouten en temperatuur. De ME's zijn meestal thermodynamisch stabiel. Zo kunnen micro-emulsie, nano-emulsies en lyotrope LC-mesofasen worden gegenereerd met verschillende geometrieën [22].

Twee soorten NP's zoals polysorbaat 80-gecoat poly (n -butylcyanoacrylaat) en een ander gecoat met polysorbaat 80 werden vervaardigd met behulp van emulsiepolymerisatie om AD te behandelen [61]. Er is een dubbelfunctioneel NP ontwikkeld voor de afgifte van geneesmiddelen op basis van gePEGyleerd poly(melkzuur)polymeer met twee targetingpeptiden, TGN (een ligand bestaande uit 12 aminozuren:TGNYKALHPHNGC) en QSH (d D-enantiomeer peptide:QSHYRHISPAQVC) door conjugatie op het oppervlak van NP's en gebruikt in gevallen van AD [62]. TGN werd gebruikt voor het targeten van BBB-liganden, terwijl QSH een effectieve associatie heeft met Aβ-plaques. Deze NP's werden rechtstreeks naar Aβ-plaques gestuurd door gerichte levering in de hersenen van AD-muizen. Er wordt dus verwacht dat het gebruik van NP's een belangrijk hulpmiddel kan zijn voor de diagnose en behandeling van AD [22].

Postmortaal onderzoek van hersenweefsel van AD-patiënten had twee soorten laesies aangetoond, namelijk seniele plaques (SP's) en neurofibrillaire tangles (NFT's). Er is gevonden dat SP's in de hersenen van AD-patiënten worden aangevuld met koper, zink en ijzer. Er wordt gedacht dat de metalen een interactie aangaan met metalen en eiwitten die de aggregatie van amyloïde-β (Aβ) kunnen beïnvloeden, wat toxiciteit veroorzaakt. Zink, koper en ijzer zijn onthuld uit verschillende klinische onderzoeken, om te worden aangevuld in Aβ-plaques in transgene muizen [63,64,65,66]. Zink en ijzer zijn gedetecteerd in NFT-bevattende neuronen. IJzer (III) en Cu (II) kunnen chelateren met eiwitten en hun basisconformatie veranderen, wat fosforylering en aggregatie bevordert. Metalen hebben de voorkeur om te binden met verschillende atomen in eiwitten zoals N, O en S. Zo kunnen metaalchelaten worden gebruikt bij de behandeling van AD en de overtollige metalen in SP's kunnen worden verwijderd door coördinatie met eiwitten. Aβ reduceert koper (II) en ijzer (III) ionen en produceert H₂ O₂ door dubbele elektronenoverdracht naar O₂ [66].

Deze door Aβ geïnduceerde oxidatieve stress en toxiciteit in celcultuur wordt matig beslecht door methionine en tyrosine [67, 68]. Door vrije radicalen gemedieerde reacties spelen een belangrijke rol bij veroudering en fysiologie van veel neurologische aandoeningen. Antioxidanten zoals polyfenolische verbindingen (resveratrol, curcumine, catechines) blijken zeer nuttig te zijn bij de behandeling van AD [69]. Deze verbindingen vertonen krachtige antioxidatieve en ontstekingsremmende eigenschappen (tabel 1), en talrijke in vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat polyfenolen van groene thee neuronen kunnen beschermen tegen door Aβ veroorzaakte schade [70,71,72]. Groene thee polyfenolen hebben een positieve invloed laten zien in diermodellen van beroerte/cerebrale ischemie, AD en PD. Groene thee bevat epigallocatechinegallaat (EGCG) als een actief ingrediënt dat werkt als een neuroprotectant tegen Aβ.

Curcumine, een actief bestanddeel dat wordt aangetroffen in kurkuma, werkt als een krachtig antioxidatief en ontstekingsremmend middel. Toen het werd gevoerd aan verouderde Tg2576-muizen, werd een significante verlaging van het Aβ-niveau en plaques waargenomen [83]. Het blokkeerde ook Aβ-aggregatie en fibrilvorming in vitro (IC₅₀ = 0,8 μM) die amyloïde plaques verminderde [83]. Curcumine cheleert mogelijk het redox-actieve ijzer en koper [94]. Omdat de oplosbaarheid in water erg laag is met snelle systemische eliminatie, lage absorptie en afbraak bij alkalische pH, is het zelfs bij hogere doses veilig [95, 96]. Yang et al. [96] hebben gemeld dat 10 mg kg ⁻¹ intraveneuze toediening van curcumine aan rat leverde een maximale serumcurcuminespiegel op van 0,36 ± 0,05 μg ml ⁻¹ , terwijl een 50 keer hogere orale dosis curcumine slechts 0,06 ± 0,01 μg ml ⁻¹ opleverde serum niveau. Ravindranath en Chandrasekhara [97] hebben echter gemeld dat de hogere dosis niet resulteerde in een hogere absorptie. De geneesmiddelmoleculen die bij fysiologische pH niet geïoniseerd zijn, zijn lipofiel met een lage moleculaire massa en kunnen door diffusie BBB passeren. Neuropeptiden, aminozuren en hexosen hebben normaal gesproken een specifieke drager nodig om in de hersenen te diffunderen [98], hoewel peptiden en eiwitten de BBB kunnen passeren via een verzadigbaar transportsysteem [99].

Polymere nanocarriers zijn veelbelovende kandidaten omdat ze de tight junctions (Tjs) van BBB kunnen openen, de geneesmiddelafgifte kunnen verlengen en ze kunnen beschermen tegen enzymatische afbraak [41]. Hydrofiele NP's met minder dan 100 nm zijn zeer effectieve medicijndragers. Biodistributie neemt toe met afnemende grootte van NP's. De verdeling van het geïnjecteerde gouden NP (15, 50 en 100 nm) bij muizen vertoonde een grotere hoeveelheid NP met een deeltjesgrootte van 15 nm in de maag, hersenen, hart, long, lever, milt, nier en bloed. De grotere deeltjes worden in een kleinere hoeveelheid opgenomen in de maag, pancreas, hersenen en bloed [100]. Een aantal factoren is verantwoordelijk voor het snelle transport van therapeutische geneesmiddelen/moleculen door BBB, bijvoorbeeld de moleculaire massa van het geneesmiddel, de moleculaire lading, de structurele conformatie, de oplosbaarheid van de concentratiegradiënt, het gebruikte polymeer en de affiniteit van het geneesmiddel om te binden met bepaalde donorplaatsen/ cellulaire eiwitten [101]. Het ontbreken van toxiciteit bij de BBB zowel in vitro als in situ suggereert dat de NP's via de barrière kunnen worden getransporteerd door endocytose / transcytose of zelfs door diffusie. Ze kunnen worden opgenomen door endotheelcellen van de hersenen [102]. Het is echter essentieel om de toxiciteit van het NP te onderzoeken voordat het als drager wordt gebruikt. Geneesmiddelbeladen NP's die zijn getest voor de behandeling van AD zijn samengevat in tabel 2.

Geen van de niet op steroïden gebaseerde geneesmiddelen, namelijk fenserine, statines, tarenflurbil, tramiprosaat en xaliproden, hebben een bevredigende efficiëntie vertoond bij de behandeling van neurologische aandoeningen [124,125,126]. Het is echter bekend dat hoge niveaus van cholesterol verband houden met een verhoogd risico op AD. Op basis van dierstudies is geverifieerd dat hypercholesterolemie de productie en afzetting van Aβ bevordert. Momenteel zijn er ook twee klassen medicijnen goedgekeurd voor de AD-behandeling. De choline-esteraseremmer (ChEI) donepezil (Aricept), galantamine (Reminyl) en rivastigmine (Exelon) worden voorgeschreven voor de behandeling van milde tot matige AD. De N -methyl-D-aspartaatantagonist memantine is het enige geneesmiddel voor de behandeling van matige tot ernstige dementie. Overmatige ionen van ijzer, zink en koper veroorzaken neerslag van Aβ, wat leidt tot de ontwikkeling van giftige Aβ-oligomeren [127]. De vorming van Aβ-oligomeren kan gemakkelijk worden voorkomen als de bovengenoemde metaalionen worden gecheleerd met niet-toxische liganden zoals diferrioximme of D-penicillamine, waardoor oplosbare complexen worden verkregen die uit het levende systeem kunnen worden verwijderd. Polystyreen NP's van 240 nm geconjugeerd met deferipron toegediend aan gekweekte menselijke corticale neuronen in vitro vertoonden verminderde cytotoxiciteit door Aβ-aggregatie te voorkomen [128]. De biologische beschikbaarheid en toxiciteit beperken echter hun toepassing in het menselijk systeem. Nanodragers vergemakkelijken deze eigenschap door een chelaatvormer ermee te conjugeren.

Evenzo is bekend dat 5-chloor-7-jood-8-hydroxychinoline (een chinolderivaat) een hoge affiniteit heeft voor zink- en koperionen. Behandeling van AD-transgene muizen met deze quinol blokkeerde de Aβ-aggregatie [129]. Oplosbare complexe formulering in lage concentratie voorkomt de interactie van metaal met andere ligerende eiwitten. De efficiëntie en biologische beschikbaarheid van quinol kan worden verhoogd door inkapseling met PBCA NP's gecoat met polysorbaat 80. Van deze quinol NP's werd gemeld dat ze de BBB kruisen in wildtype muizen, wat wijst op potentieel voor de AD-behandeling [129].

Natuurlijk voorkomende moleculen zijn ook gesuggereerd bij de behandeling van AD. Curcumine uit kurkuma en quercetineflavonoïde uit fruit en groenten zijn bijvoorbeeld ontstekingsremmend, antioxidant en kankerbestrijdend. Liposomen van 170 nm, bereid uit curcumine-fosfolipide-conjugaten, hebben aangetoond een hoge affiniteit te hebben met Aβ-fibrillen in vitro en een zeer lage affiniteit voor Aβ-monomeren [130]. Liposomen werken als drager om therapeutische moleculen af ​​te geven bij AD-patiënten. Evenzo heeft quercetine ook aangetoond dat het primaire hippocampale neuronen van ratten beschermt tegen Aβ-cytotoxiciteit, eiwitoxidatie, lipideperoxidatie en apoptose [131]. Orale doses quercetine bij muizen lieten een verbetering zien in het leer- en geheugenvermogen, maar de absorptie in de darm is laag en veroorzaakt een snelle eliminatie [132]. Wanneer in liposomen ingekapseld quercetine nasaal werd toegediend, remde het de degeneratie van hippocampale neuronen in het rattenmodel van AD [133]. De bevestiging van het eiwit in AD speelt een belangrijke rol. Het peptide kan een β-sheet-bevestiging of spoelvorming aannemen. Een merkbare afname van onoplosbaar en oplosbaar Aβ-peptide in muizenhersenen is waargenomen. Echter, conformationele verandering is significant bij de behandeling van AD. De gouden NP's worden vaak gebruikt bij de behandeling van AD onder elektromagnetisch veld. Zoals weergegeven in Schema 2 hieronder; de met medicijn geladen NP's worden fotothermisch uitgesneden en absorberen de lichtenergie die wordt omgezet in thermische energie en verhoogt de temperatuur van de NP die de doelcellen vernietigt zonder de normale gezonde cellen te beschadigen.

De rol van gouden nanodeeltjes bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer

Ziekte van Parkinson

PD is een neurodegeneratieve ziekte die jaarlijks één persoon op elke 100 personen ouder dan 65 jaar treft. Deze ziekte veroorzaakt ernstige complicaties bij de bewegingen van het lichaam van de patiënt door neuro-inflammatoire reacties te beïnvloeden. Het gebruik van nanotechnologie kan een krachtig hulpmiddel zijn om PD te verlichten. Engineered NM's kunnen de regeneratie en bescherming van aangetaste neuronen bevorderen en ook de afgifte van medicijnen en kleine moleculen over de BBB verbeteren. Om de bijwerkingen van conventionele therapie voor PD te overwinnen, wordt momenteel uitgebreid onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van vele strategieën en technieken, zoals een nano-enabled scaffold-apparaat voor biometrische simulatie en optimalisatie en directe en gerichte levering in de hersenen. Momenteel worden peptiden en peptide-NP's niet alleen gebruikt bij de ziekte van Parkinson, maar ook bij de diagnose en behandeling van andere ziekten van het CZS. Maar verdere ontwikkeling met verbeterde en effectieve prestaties is dringend nodig voor de levering van nanomedicijnen in het CZS en hersenweefsel [46]. Goud- en TiO₂ -geïntegreerde nanobuis-arrays herkennen a-syn met behulp van foto-elektrochemische immuunsensoren [134]. AFM-onderzoeken in combinatie met nanoneurotechnologie kunnen eiwitmisvouwing van enkele a-syn-moleculen herkennen. Neuro-inflammatie en neurodegeneratie in neuronen wordt effectief verminderd door katalase-verpakte polyethyleenimine NP's te gebruiken. Bovendien hielpen anti-α-syn-geconjugeerde polybutylcyanoacrylaat-NP's bij de neuronale a-synklaring [23, 135, 136].

Amyotrofische laterale sclerose

Het is een motorische neuronale ziekte en veroorzaakt verlies van neuromusculaire controle met fatale afloop [137]. De degeneratie van motorneuronen vindt plaats in zowel de onderste als de bovenste neuronen. Eiwitinsluitingen en superoxide dismutase 1 (SOD1) worden voornamelijk gedetecteerd in zowel neuronen als axonen. Een SOD-gecoate gouden NP in combinatie met SOD1-aggregaten kan worden gebruikt als colorimetrisch detectiesysteem voor ALS-diagnose [138]. De neuroprotectieve pathologie kan worden bereikt door carboxyfullereen-nanobuisjes met SOD [139] te gebruiken. De effectieve en nauwkeurige afgifte van riluzole, een glutamaatremmer aan de getroffen plaatsen, kan worden uitgevoerd door koolstof-NP's [140, 141] te gebruiken.

Multiple sclerose

MS is een vaak invaliderende CZS-ziekte. Het meest voorkomende symptoom is een verstoring van de informatiestroom naar de hersenen en tussen de hersenen en het lichaam. De ziekteprogressie en myeloïde neuronale infiltratie kunnen worden bereikt door gebruik te maken van een in water oplosbaar fullereen verenigd met een N -methyl-D-aspartaatreceptorantagonist bij zieke patiënten geteste poly (methylmethacrylaat) en poly (caprolacton)-PEG (PCL-PEG) NP's. Het therapeutische effect van het medicijn was verhoogd bij muizen [142,143,144]. In another study, the co-polymers of PEG were used to load cells with catalase and finally it was delivered intravenously and the therapeutic activity was observed to increase in the inflamed brains [145]. Additionally, the disease severity was reduced by using poly (ethyleneimine) loaded with a therapeutic DNA in mice [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Polymeric Nanoparticles

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].