Vraag en antwoord:zachte elektronica behandelt hartritmestoornissen

Professor Igor Efimov en een team van de George Washington University in Washington, DC — in samenwerking met het laboratorium van professor John Rogers van de Northwestern University in Chicago, IL — pionieren met een nieuwe klasse medische instrumenten die flexibele elektronica gebruiken om de resultaten van patiënten te verbeteren in minimaal invasieve operaties.

Tech Briefs: Hoe ben je aan dit project begonnen?

Dr. Igor Efimov: Ik doe al geruime tijd hartonderzoek. Ik begon mijn carrière als onafhankelijk onderzoeker bij de Cleveland Clinic, die een lange innovatiecultuur heeft en veel grote doorbraken heeft gekend. Ik heb daar met een aantal briljante cardiologen gewerkt en ik was echt getransformeerd door die ervaring.

Mijn werk was gericht op aritmie en behandeling van hartritmestoornissen. Een tweede belangrijke ervaring was ongeveer zeven of acht jaar geleden. Ik was op zoek naar een nieuw platform voor het implementeren van medische hulpmiddelen en ik kwam het werk tegen van John Rogers, die vooruitgang boekte op het gebied van biologisch compatibele materialen. Hij had al met enkele biologen gewerkt, voornamelijk op het gebied van neurowetenschappen. Ik heb hem uitgenodigd om met mij samen te werken op het gebied van cardiologie, en sindsdien hebben we veel samen gedaan. Eerst creëerden we een platform voor orgelconforme elektronica. Daarna gingen we verder en creëerden we een platform voor 'slimme' elektronica - in wezen medische apparaten uitgerust met hun eigen microschakelingen, die signaalverwerking, versterking, multiplexing, enzovoort mogelijk maken. Ons volgende project was batterijloze implanteerbare pacemakers. We werken er nu aan om ze door het lichaam opneembaar te maken, zodat ze kunnen worden opgenomen als ze niet langer nodig zijn.

Tech Briefs: Hoe wordt het batterijloze apparaat van stroom voorzien?

Dr. Efimov: De pacemaker heeft een antenne die past bij een externe antenne. Je zou een circuit buiten je lichaam kunnen hebben - ingebed in je kleding of een draagbare patch - die energie en programmering doorgeeft aan de geïmplanteerde elektronica met behulp van inductieve krachtoverdracht.

Rond 2013 hadden we een pacemaker ontworpen die in een muis werkte. Maar helaas gebruikten we een zilverdraadelektrode die zo stijf was dat het schade aan de hartspier veroorzaakte, dus we hadden een zeer hoge sterfte bij onze muizen. Dat bracht me op het idee om de zachte, conforme elektronica te gebruiken die John had ontworpen. Dat was mijn eerste stimulans - ik vroeg hem of hij mijn probleem kon oplossen, en dat deed hij.

Ons meest recente artikel gaat over het maken van een apparaat voor een percutane transveneuze katheter. Het wordt niet geïmplanteerd, maar wordt in het hart ingebracht en naar een aritmiegebied genavigeerd. Het heeft vijf verschillende functies met drie soorten sensoren en actuatoren die twee verschillende functies kunnen vervullen. Dit soort multifunctionele, multifysica stelt u in staat om de snelheid van ablatieve behandelingen drastisch te verbeteren. Ablatie is een geavanceerde technologie die wordt gebruikt voor de behandeling van hartritmestoornissen. 85% van de patiënten met atriale fibrillatie (AF) of ventriculaire tachycardie kan niet met medicijnen worden behandeld, dus moeten ze met deze ziekte leven. Dat leidt helaas tot een dramatische toename van het aantal beroertes en sterfte. Alleen al de VS heeft ongeveer 5 miljoen AF-patiënten. Wereldwijd zijn het er ongeveer 15 miljoen, en tegen 2050 zullen er naar verwachting 50 miljoen mensen zijn met atriale fibrillatie vanwege de toegenomen levensverwachting.

Hartablatie is een procedure die atriale fibrillatie kan corrigeren door het hartweefsel dat dit veroorzaakt te vernietigen. Momenteel wordt de behandeling uitgevoerd door verschillende stukken hardware in te brengen. De ene wordt gebruikt om elektrogrammen te maken die de aritmie in kaart brengen door elektrische signalen van het hart op te nemen. Deze elektrogrammen kunnen worden gebruikt om te proberen de oorzaak van de aritmie te begrijpen. Een ander stuk hardware kan dan worden ingebracht om de ablatie uit te voeren. Ablatie betekent dat u in wezen het weefsel verbrandt met behulp van RF-stroom, waardoor de weefseltemperatuur stijgt tot ongeveer 55°C – 60°C [131°F – 140°F]. Als resultaat dood je de cellen die verantwoordelijk zijn voor aritmie en hopelijk dood je AF. Omdat u de procedure asynchroon uitvoert, de ene voor locatie en de andere voor ablatie, zijn er veel technische problemen om het goed uit te voeren. Er zijn röntgenfoto's voor nodig, want als je elektroden inbrengt, heb je natuurlijk geen direct zicht. De enige manier waarop u hardware in het hart kunt zien en goed kunt navigeren, is door röntgenfoto's te gebruiken. Dit stelt de patiënt en de arts bloot aan een dosis straling die niet geheel veilig is. Onze technologie kan de straling verminderen door mapping en ablatie te combineren in één apparaat. U hoeft het apparaat niet zo vaak te verplaatsen, omdat ons apparaat talloze sensoren en actuatoren heeft die een groot deel van het hart bestrijken. U kunt daarom in kaart brengen en ablateren zonder de katheter herhaaldelijk te moeten verplaatsen, waardoor de blootstelling aan straling wordt verminderd.

Er zijn een aantal extra modaliteiten die typisch niet aanwezig zijn in dergelijke mapping-apparaten:een matrix van temperatuursensoren en een andere van krachtsensoren. Deze twee matrices geven u realtime uitlezingen. Met de temperatuursensoren kunt u de temperatuur bewaken terwijl u ableert, wat van cruciaal belang is, want als u zich niet in het juiste temperatuurbereik bevindt, zal de ablatie mislukken. Als je het blusdoel met 100°C overschrijdt, is dat gevaarlijk, omdat je interstitiële vloeistoffen en bloed gaat koken en dit zal problemen veroorzaken zoals luchtbellen, die een infarct en beroerte kunnen veroorzaken. Je moet dus heel precies zijn. Met de krachtmetingsmatrix kunt u vaststellen dat u een goed fysiek contact heeft tussen de ablatiematrix en het hart, wat van cruciaal belang is voor ablatie, want als u geen goed contact hebt, maakt het niet uit hoeveel energie u op de actuatoren toepast, ze zullen niet de juiste energie aan het hart zelf leveren.

De manier waarop ablatie nu wordt gedaan, is met een enkele eenpuntskatheter, letterlijk een draad die je in het hart steekt, die je plek voor plek rondsteekt. In ons geval hebben we honderden sensoren die een groot deel van het hart bestrijken. Dit zeer kritische contact kan alleen tot stand worden gebracht met krachtmeting. Je kunt het hart helaas niet zien met een röntgenfoto omdat het een zacht weefsel is en het contact met de hartspier erg klein is. U kunt de katheter dus met een röntgenfoto zien, maar niet het hart zelf.

Ons apparaat stelt ons ook in staat om een ​​alternatief type ablatie uit te voeren. Momenteel wordt dit voornamelijk gedaan door RF, wat thermische ablatie wordt genoemd omdat RF-stroom de temperatuur verhoogt. Als alternatief kunnen we cryoablatie gebruiken, een veelgebruikte, hoewel minder vaak voorkomende, procedure waarbij je het hart bevriest.

Een andere methode die nu in opkomst is, is onomkeerbare elektroporatie, waarbij je in plaats van het weefsel te verbranden, het zapt met een hoge stroom die gaten in celmembranen slaat en zo de cellen doodt. Het is gedaan in microseconden, terwijl thermische methoden zoals RF een paar minuten nodig hebben om het weefsel een beetje te koken, zodat het het kan doden. Onomkeerbare elektroporatie is nu in opkomst als een niet-thermische technologie, hoewel het nog niet volledig is ontwikkeld voor cardiale toepassingen. Ons apparaat kan het echter wel.

Samenvattend:ons apparaat kan op meerdere locaties ablatie uitvoeren - u hoeft geen katheter te verplaatsen. U kunt het hele gebied naar behoefte ablateren op basis van de aritmiekaart die van hetzelfde apparaat is afgeleid. Dit is uniek - het is nog niet eerder gedaan, met mapping en ablatie in hetzelfde apparaat. Plus thermische en krachtdetectie om de veiligheid te garanderen.

Tech Briefs: Een vraag:gaat bij elektroporatie de stroom door de cel?

Dr. Efimov: Ja, wanneer u voldoende energie toedient door weefsel of cellen te stimuleren, verstoort u het membraan omdat de stroom door lipidemembranen stroomt, die doorgaans niet-geleidend zijn. Ze bestaan ​​in wezen uit vet, dat niet elektrisch geleidend is, maar als je voldoende energie toepast, zal je het membraan porren en de cel doden.

Omkeerbare elektroporatie is een andere toepassing, die iets minder energie verbruikt. Het wordt gebruikt voor de levering van macromoleculen. Voor gentherapie, om maar een voorbeeld te noemen, moet je cellen ook poreren, gaten erin maken, maar milde gaten. En die gaten zullen zichzelf later herstellen. Hierdoor kun je macromoleculen in de cel plaatsen, zoals stukjes RNA of eiwitten of andere grote moleculen. Deze kunnen niet door het membraan van een intacte cel dringen, maar ze kunnen door de poriën gaan die door de elektroporerende stroom worden gecreëerd. We zijn van plan om ons apparaat daar ook voor te gebruiken. Dus als iemand gentherapie nodig heeft in een bepaald deel van het hart, kunnen we de elektroporerende stroom leveren en de juiste therapie bieden.

Tech Briefs: Hoe krijg je het RF-vermogen in het apparaat en hoe krijg je voldoende RF-vermogen voor verwarming?

Dr. Efimov: Goede vraag. Het laat zien waarom dit apparaat niet echt implanteerbaar kan zijn. Ons apparaat is een katheter die met een kabel is verbonden met de externe elektronica en is geïnstrumenteerd op een ballonachtige structuur. Je maakt een incisie, je opent een ader, meestal in de liesstreek, en je gaat door de ader naar het hart, maar het is via een kabel verbonden met de externe elektronica. Als het in het hart zit, zet je het in, onthul je het en krijgt het vorm. Of u kunt een zoutoplossing in de ballon plaatsen en deze neemt de juiste vorm aan. Hoewel het in contact komt met weefsel, is het bedraad. Zo lever je voldoende energie. Op dit moment ken ik geen energiebron die groot genoeg is om zoiets draadloos of via een batterij te leveren.

Tech Briefs: En geldt hetzelfde voor elektroporatie?

Dr. Efimov: Ja, met name elektroporatie vereist zelfs nog meer energie. Voor deze procedure heeft u echter niets implanteerbaars nodig. Alleen al in de Verenigde Staten worden jaarlijks honderdduizenden patiënten geablateerd wegens een indicatie van aritmie. Zoals ik al zei, medicijnen werken meestal niet, dus de enige manier waarop je er iets aan kunt doen, is ablatie. Voor ablatie brengt u de elektrode in, de patiënt ligt op een tafel en is licht verdoofd. Je steekt de kabel in, je voert de procedure uit, je verwijdert de hardware en dan gaat de patiënt naar huis.

Maar we werken ook aan een andere procedure. Ik heb zelfs een implanteerbaar apparaat ontwikkeld voor de behandeling van atriale of ventriculaire fibrillatie met lagere energietherapie, maar met dit apparaat ablateren we niet. We passen een reeks pulsen toe met een lage energie om de aritmie te beëindigen. Implanteerbare apparaten stellen echter veel strengere eisen, omdat u ze lange tijd in het lichaam van een patiënt zult laten zitten.

Tech Briefs: Ik zag in uw illustratie dat u een groot aantal sensoren en actuatoren op de ballon aan het uiteinde van de katheter heeft. Hoe verbind je ze met elkaar?

Dr. Efimov: U kunt rechtstreeks verbinding maken met serpentinedraden, wat flexibiliteit mogelijk maakt, maar in dat geval zou u een knelpunt hebben. Daarom rusten we elke sensor en actuator uit met zijn eigen circuits. Als het een sensor is, hebben we een circuit voor versterking, filtering en multiplexing. Als het een actuator is, doen we aan multiplexing. Als je het hebt over systemen met een hoge doorvoer, is multiplexen vereist. Ik verwacht dat we in de toekomst honderden tot duizenden sensoren en actuatoren nodig zullen hebben, dus dat zal zeker multiplexen vereisen.

Tech Briefs: Wat voor soort actuatoren gebruikt u?

Dr. Efimov: Voor deze toepassing, alleen elektrisch, of het nu voor RF-ablatie is of voor onomkeerbare elektroporatie. Eerder schreven we echter over hoe we actuatoren zouden kunnen hebben voor licht, bijvoorbeeld voor optische spectroscopie. Een actuator op zo'n apparaat zou een LED en een fotodiode hebben. De LED zal licht uitstralen met een bepaalde golflengte, die fluorescentie zal opwekken in moleculen in het hart en de fotodiode zal die fluorescentie opvangen. Dat geeft ons een uitlezing voor verschillende cellulaire processen in het hart, bijvoorbeeld de stofwisseling. Er zijn dus verschillende soorten sensoren en actuatoren.

Tech Briefs: Heb je dit getest op proefdieren?

Dr. Efimov: Voor ons vorige project, waarbij we een miniatuur batterijloze pacemaker ontwikkelden, hebben we laten zien dat we deze in een rat konden implanteren, die hem ongeveer een maand zou kunnen hebben, en hem op lange termijn als cardiostimulator kon gebruiken.

Tech Briefs: Dus, heb je dit apparaat ook bij ratten getest?

Dr. Efimov: We hebben dit apparaat getest in een aantal instellingen, in geëxplanteerde menselijke harten, die niet acceptabel zijn voor transplantatie, die we hebben ontvangen van onze lokale orgaanverkrijgingsorganisatie in Washington DC. Uiteindelijk zijn we van plan het op mensen te testen. Maar we hebben wel een test gedaan bij varkens. We kunnen deze katheters niet testen bij kleine dieren omdat ze zijn ontworpen voor de grootte van het menselijk hart.

Tech Briefs: Heeft u een algemeen idee van wanneer dit gecommercialiseerd zou kunnen worden?

Dr. Efimov: Ik zou gerust zeggen dat drie tot vijf jaar een goed aantal is. Voor een klinische startup hebben we durfkapitaal nodig - dat is onze volgende stap.

Tech Briefs: Hoe zit het met uw eerdere werk aan implanteerbare defibrillators?

Dr. Efimov: Mijn doel was om de hoeveelheid energie die nodig is voor defibrillatie te verminderen. Momenteel redden defibrillators, die in de menselijke borst worden geïmplanteerd voor ventriculaire aritmieën of plotselinge hartdood, levens. Maar ze kunnen soms ongepast afgaan als de patiënt bij bewustzijn is en dat is buitengewoon pijnlijk. Het is een enorme hoeveelheid energie die aan de borst wordt afgegeven. Vanwege de door schokken veroorzaakte pijn kunnen ze niet worden gebruikt voor patiënten met atriale fibrillatie. Patiënten met atriale fibrillatie zijn bij bewustzijn, in tegenstelling tot patiënten in de staat van plotselinge hartdood door ventrikelfibrillatie, die al bewusteloos zijn en voor wie het een kwestie van leven en dood is, dus voor hen gaat het niet om pijn.

Ons werk ging over het veranderen van de defibrillatiestrategie om deze pijnvrij te maken. Dat is wat ik een aantal jaren heb gedaan. We voeren nu klinische proeven uit met implanteerbare defibrillatortechnologie.

Tech Briefs: Het lijkt mij dat uw werk grote veranderingen zal aanbrengen in de behandelingen voor hartkwalen.

Dr. Efimov: Ik denk het wel. Waar John Rogers al vele jaren aan werkt als materiaalwetenschapper - hij nam het op zich om een ​​hele productietraditie voor elektronica te ontwikkelen, van materialen die biologisch meegaand zijn:zacht, rekbaar, meegaand en geen ontstekingen veroorzakend. Al dit werk komt nu tot wasdom op veel gebieden van de geneeskunde. Ik ben vooral geïnteresseerd in cardiologie, maar er wordt ook gewerkt aan neurologie, brein-computer interface, spiercontrole bij patiënten met zenuwbeschadiging, en ga zo maar door. Dit is dus echt een goede tijd om op het gebied van bio-elektronica te zijn. Ik denk dat de komende tien tot vijftien jaar ongelooflijk fantastisch zullen zijn!

Ik maak bijvoorbeeld deel uit van een gemeenschap die is opgericht door NIH; een programma genaamd SPARC, dat zich richt op het beheersen van perifere zenuwen die perifere organen aansturen om in wezen verschillende ziekten te beheersen. Het sympathische en parasympathische zenuwstelsel besturen alle organen in het lichaam:hart, longen, maag, darm, enzovoort. Je kunt de last van veel ziekten verminderen of zelfs een ziekte elimineren, als je de zenuwen kunt beheersen. We werken nu aan het bouwen van een interface die sympathische en parasympathische zenuwen kan stimuleren en ook kan opnemen. Dit zal ook voor veel veranderingen zorgen in de geneeskunde.

Tech Briefs: Klinkt als sciencefiction voor mij.

Dr. Efimov: Tien jaar geleden was het was Science fiction. In feite schrijf ik op dit moment nog een subsidie ​​samen met een paar medewerkers waarvoor ik heb voorgesteld om het nu vergeten woord 'cyborg' in de titel te gebruiken, omdat het zowel cybernetisch als organisch is.

Een bewerkte versie van dit interview verscheen in de Tech Briefs van november 2020.